引言：我們一直聽(tīng)說(shuō)過(guò)什么上升必將下降。但現(xiàn)在，多虧了密歇根大學(xué)的研究，我們正在了解到下降的東西也可以再次上升。這個(gè)新原理可以應(yīng)用于細(xì)胞分化領(lǐng)域，這是一個(gè)重要的突破，因?yàn)樗魬?zhàn)了長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為的觀念，即已經(jīng)沿特定分化路徑前進(jìn)的細(xì)胞必須繼續(xù)往下發(fā)展。

細(xì)胞命運(yùn)和分化就像一個(gè)球沿山坡滾動(dòng)一樣，”解釋了密歇根大學(xué)分子細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授Cunming Duan博士。“這個(gè)球就是干細(xì)胞。干細(xì)胞分裂并變成前體細(xì)胞，然后成為未來(lái)的皮膚、神經(jīng)元、肝臟或肌肉細(xì)胞。很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人們一直認(rèn)為這個(gè)球只能從山上滾到山下。

“人們也認(rèn)為成年組織再生也是如此。如果你切傷皮膚或受傷肌肉，人們認(rèn)為存在著這種成年干細(xì)胞人滾動(dòng)下山的情況。但在過(guò)去的幾十年里，研究人員已經(jīng)表明，這種觀點(diǎn)過(guò)于簡(jiǎn)單化?！?/p>

Duan和他的同事們對(duì)細(xì)胞受損或受壓力刺激時(shí)細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期的方式做出了更復(fù)雜的解釋。例如，他們最近描述了一種新的細(xì)胞更新機(jī)制。該機(jī)制在最近發(fā)表的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上有詳細(xì)介紹，文章標(biāo)題為：“ROS信號(hào)誘導(dǎo)線粒體Sgk1表達(dá)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞更新?！?/p>

“我們使用斑馬魚(yú)模型研究了休眠細(xì)胞如何在生理情況下被重新激活，其中一組分化的上皮細(xì)胞被激活，”文章的作者寫(xiě)道。他們還報(bào)道說(shuō)“提高線粒體膜電位和TCA循環(huán)/氧化磷酸化系統(tǒng)對(duì)于細(xì)胞周期的重新進(jìn)入是必要且充分的?！?/p>

目前已經(jīng)了解到，除了滾下山外，細(xì)胞還可以越過(guò)山坡并成為不同類型的細(xì)胞。此外，細(xì)胞還可以沿著山坡回升，并成為產(chǎn)生更多細(xì)胞的前體細(xì)胞。例如，在人體胰腺中，α細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做葡萄糖胰高糖素的激素。胰腺中的β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素激素。但α細(xì)胞也可以變成β細(xì)胞。

人們也已經(jīng)了解到，如果細(xì)胞受到壓力或受傷，它們可以進(jìn)行去分化。例如，β細(xì)胞可以去分化，成為前體細(xì)胞，并產(chǎn)生更多健康的β細(xì)胞。

最近的研究表明，去分化并不局限于β細(xì)胞。許多完全分化的細(xì)胞如果受傷則可以回滾。 （癌細(xì)胞也表現(xiàn)出這種可塑性，這使得對(duì)其進(jìn)行治療變得更加復(fù)雜。）但是這些最近的研究依賴于在人造系統(tǒng)中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。

Duan和他的同事們對(duì)保留“生理環(huán)境”非常感興趣。因此，他們?cè)诎唏R魚(yú)中開(kāi)發(fā)了一個(gè)模型。通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)上皮細(xì)胞，他們能夠誘導(dǎo)這些分化的細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，并可視化細(xì)胞分裂，并特別關(guān)注涉及線粒體的過(guò)程。

線粒體產(chǎn)生能量攜帶分子ATP。但是，線粒體的功能遠(yuǎn)不止于此，Duan說(shuō)。當(dāng)它們分解糖來(lái)產(chǎn)生ATP時(shí)，它們還會(huì)產(chǎn)生一種叫做活性氧物種（ROS）的高活性化學(xué)物質(zhì)，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

在適量情況下，線粒體ROS可以作為信號(hào)分子。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)細(xì)胞去分化和增殖時(shí)，這些細(xì)胞的ATP產(chǎn)生增加，線粒體ROS水平也上升。

當(dāng)ROS水平上升時(shí)，一種參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的酶稱為Sgk1也會(huì)在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中增加。然后，Sgk1從細(xì)胞質(zhì)移動(dòng)到線粒體中，磷酸化合成ATP的酶并觸發(fā)ATP產(chǎn)生。

為了測(cè)試這個(gè)循環(huán)對(duì)細(xì)胞去分化能力的影響，研究人員阻斷了循環(huán)中的每一步驟。

“我們認(rèn)為這實(shí)際上是細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期所必需的，”Duan解釋道?！霸谖覀兊南到y(tǒng)中，如果我們敲除ATP蛋白酶，如果我們敲除Sgk1，如果我們阻斷ROS的產(chǎn)生，如果我們阻斷任何一個(gè)步驟，細(xì)胞將無(wú)法重新進(jìn)入細(xì)胞周期?！?/p>

然后，研究人員檢查了這種線粒體循環(huán)在活體人類乳腺癌細(xì)胞中的情況，并發(fā)現(xiàn)相同的步驟也發(fā)生在人類乳腺癌細(xì)胞中。這一結(jié)果表明該機(jī)制在進(jìn)化中被保留下來(lái)。

利用該機(jī)制的細(xì)胞包括癌細(xì)胞，Duan和他的同事們希望通過(guò)對(duì)細(xì)胞可塑性的更好理解來(lái)更容易地針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行治療。再生組織中觀察到的細(xì)胞可塑性與癌癥中的細(xì)胞可塑性相似，Duan指出?！斑@被認(rèn)為是我們難以輕易治療癌細(xì)胞的主要挑戰(zhàn)之一，”他繼續(xù)說(shuō)道?！叭绻阆麥缫粋€(gè)癌癥干細(xì)胞，另一個(gè)會(huì)再次出現(xiàn)。”

接下來(lái)，Duan希望更好地理解該線粒體循環(huán)在其他細(xì)胞類型中的作用，以便有朝一日可以針對(duì)組織再生和預(yù)防異常生長(zhǎng)（如癌癥）來(lái)靶向該途徑。

“細(xì)胞和動(dòng)物比我們意識(shí)到的更具彈性。它們的可塑性更強(qiáng)。我們過(guò)去認(rèn)為它們有點(diǎn)僵化，”他說(shuō)?！熬€粒體在細(xì)胞中的作用比我們以往認(rèn)為的更重要。我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在亞細(xì)胞水平上起作用、決定細(xì)胞韌性和可塑性的非常復(fù)雜的途徑?！?/p>

編輯：王洪

排版：李麗