在腫瘤進展過程中，隨著細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix, ECM）的交聯(lián)程度逐漸增強以及基質(zhì)細胞組成的改變，腫瘤組織的硬度也隨之逐漸增加。目前研究表明，基質(zhì)硬度與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系極為密切，并參與調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移，從而影響腫瘤患者的預(yù)后。

腫瘤轉(zhuǎn)移可以由單個腫瘤細胞遷移引發(fā)，也可以由多腫瘤細胞形成細胞團以集體侵襲（Collective invasion）的方式引發(fā)。在集體侵襲過程中，細胞團通過多細胞極性和肌動蛋白細胞骨架重排實現(xiàn)物理和功能上的相連?；|(zhì)硬化通過促進腫瘤細胞表面的整合素家族蛋白（Integrins）的匯聚成簇，進而增強Rho家族GTP酶活性，調(diào)控肌動蛋白的動態(tài)聚合形成應(yīng)力纖維，增強胞內(nèi)的牽引力，促進腫瘤細胞的運動和侵襲。Integrins主要通過與細胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合來感應(yīng)胞外應(yīng)力，從而將細胞外信號整合并轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)信號，調(diào)控細胞的功能。Periostin是一類非結(jié)構(gòu)性細胞外基質(zhì)分泌蛋白，通過與Integrins受體結(jié)合調(diào)控細胞的運動、增殖和生存，并在腫瘤發(fā)生發(fā)展尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要促進作用。然而，ECM的硬度與腫瘤細胞集體侵襲之間的關(guān)系以及Periostin是否參與該過程及其具體調(diào)控機制并不清楚。

2023年5月23日，我院歐陽高亮教授團隊在Matrix Biology在線發(fā)表研究性論文“Matrix stiffening facilitates the collective invasion of breast cancer through the periostin-integrin mechanotransductionpathway”,發(fā)現(xiàn)在乳腺癌發(fā)展過程中，組織硬度的增加可通過YAP-Periostin-Integrin介導的機械應(yīng)力傳導信號促進乳腺癌腫瘤細胞的集體侵襲。

該研究發(fā)現(xiàn)隨著基質(zhì)硬度的增加乳腺癌中腫瘤相關(guān)成纖維細胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）分泌的Periostin蛋白顯著升高，通過雙熒光素酶報告實驗及染色質(zhì)免疫沉淀實驗發(fā)現(xiàn)Periostin是一個新的YAP靶基因，其在CAFs細胞中的表達受硬度依賴的Src-YAP活性調(diào)控。進一步研究發(fā)現(xiàn)敲除Periostin可減弱由年齡增長引起的乳腺組織硬度增加并抑制乳腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。與此同時，高表達的Periostin蛋白還可促進膠原的交聯(lián)進一步提高乳腺癌腫瘤組織基質(zhì)的硬度。接著研究人員分別分離野生型和Periostin敲除型MMTV-PyMT小鼠乳腺癌腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)Periostin通過與整合素受體結(jié)合調(diào)控乳腺癌細胞中FAK、ERK、Paxillin、Vinculin、P130Cas及Src等基質(zhì)應(yīng)力傳導相關(guān)蛋白的激活。通過在不同硬度的水凝膠上培養(yǎng)3D腫瘤類器官，作者發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬度通過增強FAK信號通路促進Cdc42和Rac1 GTP酶活性，調(diào)控細胞骨架的重排，從而為集體侵襲提供牽引力，并通過荷瘤小鼠體內(nèi)實驗進一步發(fā)現(xiàn)當敲除Periostin或用β氨基丙腈處理降低組織硬度后，均能抑制小鼠體內(nèi)乳腺癌的集體侵襲。接下來，作者通過對乳腺癌患者組織切片檢測發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫瘤組織中集體侵襲的細胞團被Periostin蛋白所包圍，且高表達的Periostin與腫瘤基質(zhì)中膠原的交聯(lián)程度以及乳腺癌患者的惡性表型密切相關(guān)。

綜上所述，該研究表明基質(zhì)硬度可通過激活CAFs細胞中的YAP，進而直接促進Periostin蛋白的表達和分泌，發(fā)現(xiàn)Periostin是受YAP調(diào)控的新靶基因；CAFs細胞分泌的Periostin蛋白則可進一步促進基質(zhì)中膠原的交聯(lián)，促進腫瘤基質(zhì)硬度增加。同時，CAFs細胞通過分泌Periostin觸發(fā)腫瘤細胞中的Integrin/FAK/ERK/Cdc42/Rac1機械應(yīng)力轉(zhuǎn)導通路，促進腫瘤細胞的集體侵襲，最終促進乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移。

該論文的第一作者為吳甜甜助理教授，熊珊珊、陳咪咪和Bjorn T. Tam博士，通訊作者為歐陽高亮教授、王哲助理研究員和吳甜甜助理教授。

論文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0945053X23000690?dgcid

（圖/文歐陽高亮課題組）

來源：廈門大學