· FDA強(qiáng)調(diào)，Leqembi 應(yīng)該從患有阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段的患者中開始使用。處方信息指出，在開始 Leqembi 治療之前應(yīng)進(jìn)行 ApoE ε4 基因檢測，以了解發(fā)生淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常的風(fēng)險(xiǎn)。

·“它真正實(shí)現(xiàn)了阿爾茨海默病病理機(jī)制上根本性的干預(yù)，對全世界阿爾茨海默病患者都有很大的意義?！?/p>

Leqembi由衛(wèi)材和渤健公司聯(lián)合開發(fā)。圖片來源：Clear Thoughts Foundation

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，完全批準(zhǔn)阿爾茨海默病（AD）新藥Leqembi（通用名：Lecanemab）上市。這也是20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥。

Leqembi由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)，2023年1月，獲得FDA加速批準(zhǔn)上市。此前的6月9日，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（以下簡稱“FDA咨詢委員會”）以6-0投票贊成完全批準(zhǔn)Leqembi的決定。

作為加速批準(zhǔn)的上市后要求，F(xiàn)DA 要求申請人進(jìn)行臨床試驗(yàn)（通常稱為驗(yàn)證性研究），以驗(yàn)證 Leqembi 的預(yù)期臨床益處。其療效使用3 期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)Study 301（CLARITY AD）進(jìn)行評估，Leqembi展示了積極的治療效果。

“今天的批準(zhǔn)首次驗(yàn)證了一種針對阿爾茨海默病潛在疾病過程的藥物在這種毀滅性疾病中顯示出臨床益處?！?FDA 藥物評價(jià)與研究中心神經(jīng)科學(xué)辦公室代理主任 特雷薩·布拉奇奧（Teresa Buracchio） 表示：“這項(xiàng)驗(yàn)證性研究證實(shí)，它對于阿爾茨海默病患者來說是一種安全有效的治療方法?！?/p>

此次完全獲批對Leqembi未來的商業(yè)化意義重大，意味著美國醫(yī)療保險(xiǎn)可以覆蓋該藥的適應(yīng)癥人群，即阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段的患者。（詳見澎湃科技報(bào)道：《阿爾茨海默病藥物L(fēng)eqembi有望獲美國FDA完全批準(zhǔn)》）

至此，衛(wèi)材和渤健成功跨越了其早先研發(fā)的阿爾茨海默病新藥Aduhelm（通用名：Aducanumab）投下的陰影。由于兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)未能取得一致結(jié)果，Aducanumab在FDA咨詢委員會一邊倒的反對聲中加速批準(zhǔn)上市，美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)貼服務(wù)中心（CMS）也決定限制其醫(yī)保覆蓋范圍，嚴(yán)格限制為僅用于參與臨床試驗(yàn)的患者。

和Aducanumab一樣，Lecanemab也通過減少大腦中聚集的Aβ發(fā)揮療效。Lecanemab的成功上市可謂對AD發(fā)病機(jī)制的“Aβ級聯(lián)瀑布假說”的有力支持，也為靶向Aβ的AD新藥開發(fā)注入了一劑“強(qiáng)心針”。2022年11月29日，衛(wèi)材和渤健公布了CLARITY AD 3期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明了Lecanemab的積極療效。CLARITY AD研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、平行分組的驗(yàn)證性3期研究，納入1795例AD源性輕度認(rèn)知障礙或輕度AD受試者。

Lecanemab顯著減緩阿爾茨海默病患者認(rèn)知和記憶功能下降的速度。圖片來源：FDA官網(wǎng)

研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，使用Lecanemab治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢了27%，并且在治療6個(gè)月時(shí)，用藥組和對照組就出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。衛(wèi)材公司曾透露，根據(jù)模型推算，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Lecanemab可以將早期AD患者進(jìn)展為中度的時(shí)間推遲2-3年，但這一結(jié)果還需長期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

在安全性方面，相比其他同類抗Aβ藥物，Lecanemab造成的腦水腫和腦出血的發(fā)生率相對較低，分別為12.6%和17.3%。該試驗(yàn)也報(bào)告了總數(shù)不到1%的死亡病例，其中治療組有6例，安慰劑組有7例，研究者表示，沒有死亡病例與Lecanemab相關(guān)。（詳見澎湃科技報(bào)道：《阿爾茨海默病藥物L(fēng)eqembi有望獲美國FDA完全批準(zhǔn)》）

FDA提到，Leqembi 最常見的副作用是頭痛、輸液相關(guān)反應(yīng)和淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 (ARIA)。這是一種已知針對淀粉樣蛋白的抗體類會發(fā)生的副作用。

“ARIA 最常表現(xiàn)為影像學(xué)研究中所見的大腦區(qū)域暫時(shí)性腫脹，通常會隨著時(shí)間的推移而消退，并可能伴有大腦內(nèi)部或表面的小出血點(diǎn)。 盡管 ARIA 通常不伴有任何癥狀，但可能會出現(xiàn)癥狀，包括頭痛、意識模糊、頭暈、視力改變和惡心。 ARIA 也很少會出現(xiàn)嚴(yán)重且危及生命的腦水腫，可能與癲癇和其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)。 使用此類藥物治療的患者可能會發(fā)生腦出血，并且可能致命。 ”FDA稱，處方信息中包含黑框警告，提醒患者和護(hù)理人員與 ARIA 相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

此外，接受 Leqembi 治療的 ApoE ε4 等位基因純合子患者的 ARIA 發(fā)生率，高于該基因雜合子和未攜帶該基因的患者，包括有癥狀、嚴(yán)重和重度 ARIA。 處方信息指出，在開始 Leqembi 治療之前應(yīng)進(jìn)行 ApoE ε4 基因檢測，以了解發(fā)生 ARIA 的風(fēng)險(xiǎn)。（在APOE的3個(gè)等位基因中，APOEε4被公認(rèn)為阿爾茨海默病的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)基因。）

與安慰劑相比，服用 Leqembi 的患者使用抗凝藥物與腦出血數(shù)量增加相關(guān)。 處方信息建議，在服用抗凝劑或存在其他腦出血危險(xiǎn)因素的患者中考慮使用 Leqembi 時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

對 Lecanemab-irmb 或其任何非活性成分嚴(yán)重過敏的患者禁用 Leqembi。 不良反應(yīng)可能包括血管性水腫（腫脹）和過敏反應(yīng)。

FDA強(qiáng)調(diào)，Leqembi 用于阿爾茨海默病的治療，應(yīng)從患有輕度認(rèn)知障礙或阿爾茨海默病輕度癡呆階段的患者中開始，這些患者是臨床試驗(yàn)中研究治療的人群。 該藥說明書指出，沒有關(guān)于在疾病早期或晚期開始治療的安全性或有效性數(shù)據(jù)。

隨著中國日漸成為國際新藥研發(fā)的重要組成部分，為了補(bǔ)充中國人群數(shù)據(jù)，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭，Lecanemab的3期研究也在我國的21家醫(yī)院開展，第一例受試者于2020年11月10日入組，受試者總數(shù)為111人。

澎湃科技記者從衛(wèi)材公司獲悉，這項(xiàng)臨床研究已于今年6月6日完成，預(yù)計(jì)在今年10月初公布結(jié)果。2022年12月，Lecanemab已在中國申報(bào)上市，最快預(yù)計(jì)在2024年上半年獲批。

近日，澎湃科技記者專訪了參與這項(xiàng)研究的首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師魏翠柏教授，請其解讀Lecanemab在臨床試驗(yàn)中顯示的療效以及上市的意義。

來源：澎湃新聞