在一項新的研究中，來自英國惠康桑格研究所和帝國理工學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員繪制出迄今為止最詳細(xì)、最全面的人類心臟細(xì)胞圖譜（Human Heart Cell Atlas），其中包括心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（cardiac conduction system）的特殊組織—心跳的起源。他們還展示了一種名為Drug2cell的新的藥物重新利用計算工具，它能讓人們深入了解藥物對心率的影響。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月12日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Spatially resolved multiomics of human cardiac niches”。

這項研究是國際人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas, HCA）計劃的一部分，該計劃正在繪制人體每種細(xì)胞類型的圖譜，以改變我們對健康和疾病的認(rèn)識。這項研究也將為全面整合的HCA人類心臟細(xì)胞圖譜奠定基礎(chǔ)。

這些作者通過繪制人體心臟的八個區(qū)域，描述了75種不同的細(xì)胞狀態(tài)，包括心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的細(xì)胞—一群負(fù)責(zé)心跳的細(xì)胞—人類以前從未如此詳細(xì)地了解過這些細(xì)胞。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)是心臟的“線路”，它將電脈沖從心臟頂部傳到底部并協(xié)調(diào)心跳。

通過使用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（spatial transcriptomics）—提供了細(xì)胞在組織中的位置“圖譜”，這些作者還首次了解了這些細(xì)胞是如何相互溝通的。該圖譜就像一本分子指南，它顯示了健康細(xì)胞的樣子，并為了解疾病中出現(xiàn)的問題提供了重要參考。這些發(fā)現(xiàn)將有助于理解疾病，比如那些影響心律的疾病。

鑒于心血管疾病是全球死亡的主要原因，人類心臟細(xì)胞圖譜的建立至關(guān)重要。在英國，每年約有2萬個電子心臟起搏器被植入患者體內(nèi)以治療這些疾病。這些心臟起搏器可能效果不佳，而且容易出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用。了解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的生物學(xué)特性以及它們與肌肉細(xì)胞的區(qū)別，為促進心臟健康和開發(fā)針對心律失常的靶向治療鋪平了道路。

這些作者還展示了一種名為Drug2cell的新型計算工具。該工具可以預(yù)測藥物靶標(biāo)和藥物副作用。它利用單細(xì)胞圖譜和EMBL-EBI ChEMBL數(shù)據(jù)庫中的1900萬個藥物-靶標(biāo)相互作用。

出乎意料的是，該工具發(fā)現(xiàn)心臟起搏細(xì)胞（pacemaker cell）表達了某些藥物的靶標(biāo)，比如GLP1藥物，這種藥物用于治療糖尿病和減肥，已知它的副作用是增加心率，但其機制尚不清楚。這項研究表明，心率加快的部分原因可能是這些藥物直接作用于心臟起搏細(xì)胞，他們還在心臟起搏細(xì)胞的一種實驗干細(xì)胞模型中證實了這一發(fā)現(xiàn)。

論文共同第一作者、惠康桑格研究所的James Cranley博士專攻心律紊亂的心臟病專家。Cranley說，“心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)對心臟的正常和協(xié)調(diào)跳動至關(guān)重要，但構(gòu)成它的細(xì)胞卻知之甚少。這項新的研究通過確定這些細(xì)胞的特征及其棲息的多細(xì)胞龕位（multicellular niche）揭示了新的奧秘。這種更深入的了解為未來更好的、有針對性的抗心律失常療法打開了大門?！?/p>

對成年人心臟的多模態(tài)分析。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06311-1。

論文共同第一作者、惠康桑格研究所基因表達基因組學(xué)團隊博士后研究員Kazumasa Kanemaru博士說，“心臟起搏細(xì)胞基因的激活和抑制機制尚不清楚，尤其是在人類中。這對改進細(xì)胞療法以促進心臟起搏細(xì)胞的產(chǎn)生或防止這些細(xì)胞過度自發(fā)激活非常重要。通過在個體基因水平上了解這些細(xì)胞，我們有可能開發(fā)出改善心臟治療的新方法?！?/p>

這項新的研究還發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的發(fā)現(xiàn)：心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間有著密切的關(guān)系。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，傳統(tǒng)上存在于大腦中。人們對心臟中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞了解甚少。這項新的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞有物理接觸，并可能發(fā)揮重要的支持作用：與心臟起搏細(xì)胞溝通，引導(dǎo)神經(jīng)末梢到達心臟起搏細(xì)胞，并支持它們釋放一種稱為谷氨酸的神經(jīng)遞質(zhì)。

這項新研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是心臟外表面的免疫結(jié)構(gòu)。它包含漿細(xì)胞（plasma cell），漿細(xì)胞向心臟周圍的空間釋放抗體，以防止來自附近肺部的感染。這些作者還發(fā)現(xiàn)了一種富含激素的細(xì)胞龕位，這種激素可能被解釋為心力衰竭的早期預(yù)警信號。

論文共同通訊作者、帝國理工學(xué)院國家心肺研究所心臟分子病理學(xué)高級講師、人類細(xì)胞圖譜心臟生物網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)員Michela Noseda博士說，“我們常常不完全知道一種新療法會對心臟及其電脈沖產(chǎn)生什么影響—這可能意味著一種藥物被撤回或無法上市。我們的團隊開發(fā)了Drug2cell平臺，以改善我們評估新療法的方式，以及它們?nèi)绾斡绊懳覀兊男呐K和潛在的其他組織。這將為我們提供一種寶貴的工具，用于識別針對特定細(xì)胞的新藥，并幫助我們在藥物開發(fā)早期預(yù)測任何潛在的副作用?！?/p>

英國心臟基金會醫(yī)學(xué)副主任Metin Avkiran教授說，“這項新的研究利用前沿技術(shù)，提供了有關(guān)構(gòu)成人類心臟特定區(qū)域的細(xì)胞以及這些細(xì)胞如何相互溝通的更多復(fù)雜細(xì)節(jié)。關(guān)于心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)及其調(diào)控的新發(fā)現(xiàn)很可能為預(yù)防和治療心律紊亂開辟新途徑，因為心律紊亂會損害心臟功能，甚至可能危及生命。國際合作是科學(xué)進步的關(guān)鍵。這項影響深遠的研究以及來自更廣泛的人類細(xì)胞圖譜計劃的其他發(fā)現(xiàn)是國際研究界跨國合作所能取得成果的極好例證。我們的共同努力最終將為全球患者帶來更好的治療效果?！?/p>

論文共同通訊作者、人類細(xì)胞圖譜組委會聯(lián)合主席、惠康桑格研究所的Sarah Teichmann博士說，“這種心臟細(xì)胞圖譜以前所未有的細(xì)節(jié)揭示了心臟的微觀解剖，包括實現(xiàn)每一次心跳的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，是研究心臟疾病和設(shè)計潛在療法的重要參考資料。該圖譜是對全球人類細(xì)胞圖譜計劃的重要貢獻，該計劃正在繪制人體每種細(xì)胞類型的圖譜，以了解健康和疾病，它將為全面整合的HCA人類心臟細(xì)胞圖譜奠定基礎(chǔ)。此外，我們的成套計算方法將有助于確定現(xiàn)有藥物重新用于治療其他組織疾病的可能性?！?/p>

參考資料：

Kazumasa Kanemaru et al. Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06311-1.

來源：生物谷