細(xì)胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種在細(xì)胞膜上打孔引起的可調(diào)控的細(xì)胞死亡形式。目前證實(shí)具有執(zhí)行細(xì)胞焦亡功能的蛋白有Gasdermin家族蛋白，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME 。雖然大量研究清楚地闡述了該家族蛋白執(zhí)行細(xì)胞焦亡的機(jī)制，但這些蛋白被負(fù)調(diào)控的機(jī)制目前還不清楚。早在2019年，Emad S. Alnemri課題組的研究發(fā)現(xiàn)了GSDME蛋白能被磷酸化，磷酸化的GSDME N端則喪失執(zhí)行細(xì)胞焦亡的能力，然而具體的上游調(diào)控機(jī)制未闡明。此外，Gasdermin家族蛋白在不同組織間的表達(dá)也存在著顯著的差異。邵峰教授課題組以及其他課題組的研究都發(fā)現(xiàn)，GSDME在腸道和腎臟中顯著高表達(dá)，而在大部分腫瘤細(xì)胞中則呈現(xiàn)低表達(dá)；特別是在化療過程中，化療藥物引起了組織細(xì)胞發(fā)生GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而誘發(fā)嚴(yán)重的毒副作用，由此加重化療患者的痛苦以及影響治療的進(jìn)程。因此，深入解析負(fù)調(diào)控GSDME蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡機(jī)制，可能對減輕化療藥物的毒副作用具有一定的臨床意義。

2023年7月17日，Cell Research在線發(fā)表了吳喬教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果：Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P。該研究發(fā)現(xiàn)，臨床藥物甘露糖激活的AMPK可以磷酸化GSDME由此抑制細(xì)胞焦亡。在此基礎(chǔ)上，課題組把甘露糖引入臨床化療過程，發(fā)現(xiàn)甘露糖可以作為輔助藥物減輕化療引起的毒副作用。前期，吳喬課題組已在Cell Research（2018, 28(12):1171-1185）報(bào)道了鐵劑促進(jìn)臨床藥物誘導(dǎo)GSDME引起細(xì)胞焦亡，從而抑制腫瘤的正調(diào)控機(jī)制。而這一新的工作則在前期工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步解析了AMPK負(fù)調(diào)控 GSDME的新途徑，并將甘露糖很好地應(yīng)用于減輕化療藥物引起毒副作用的過程中，闡明了一種老藥新用的新穎范式。

甘露糖（Mannose）是葡萄糖的類似物。一旦進(jìn)入細(xì)胞，甘露糖能夠通過己糖胺生物合成途徑（HBP）提高代謝物GlcNAc-6P含量，促進(jìn)GlcNAc-6P結(jié)合到AMPK，進(jìn)而有利于LKB1的結(jié)合以激活 AMPK?；罨腁MPK隨后在Thr6位點(diǎn)磷酸化GSDME，導(dǎo)致caspase-3不能結(jié)合并剪切GSDME，從而抑制細(xì)胞焦亡。課題組進(jìn)一步在類器官和各種小鼠模型中證實(shí)了甘露糖能夠抑制GSDME介導(dǎo)的腸道或腎臟發(fā)生細(xì)胞焦亡，由此減輕一線化療藥順鉑或奧沙利鉑引起的腸道或腎臟毒副作用；而在表達(dá)GSDME (T6A)突變體小鼠中，甘露糖則沒有效果；但是甘露糖不會影響化療藥物對腫瘤的治療效果。重要的是，在臨床接受XELOX化療方案的腫瘤患者出現(xiàn)腹瀉以及糞便白細(xì)胞數(shù)顯著增多等化療副作用，而在補(bǔ)充甘露糖后，化療副作用的表現(xiàn)則顯著減輕。綜上，該研究不僅揭示了甘露糖激活A(yù)MPK依賴于HBP中代謝物GlcNAc-6P的提高，AMPK激活可以磷酸化GSDME Thr6，導(dǎo)致caspase-3不能結(jié)合并剪切GSDME蛋白，引起焦亡抑制的新機(jī)制；而且在小鼠模型和臨床患者中進(jìn)一步證實(shí)了甘露糖可以減輕化療藥物引起的毒副作用，為臨床減輕化療副作用提供了新思路和新策略，具有很好的應(yīng)用前景。

我院吳喬教授和王維嘉副教授、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院洪雪輝副主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者，我院博士后艾元立、副教授王維嘉、博士生劉凡健和碩士生方偉為論文的共同第一作者。該工作得到了我院林圣彩院士及中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00848-6

（圖/文 吳喬課題）

來源：廈門大學(xué)