潛在的基因治療方法或許能夠應(yīng)對(duì)腦內(nèi)tau蛋白纏結(jié)所導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病。賓夕法尼亞大學(xué)佩爾曼醫(yī)學(xué)院的一支研究團(tuán)隊(duì)在使用人體死后腦組織、細(xì)胞系和動(dòng)物模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，將編碼三部分結(jié)構(gòu)域蛋白11（TRIM11）的基因注射到與阿爾茨海默?。ˋD）相似的神經(jīng)退行性疾病的小鼠腦中，可以抑制病情的惡化，同時(shí)改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。

該研究團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，TRIM11在清除導(dǎo)致tau蛋白病變的蛋白纏結(jié)中起著關(guān)鍵作用，特別是在AD等tau蛋白病變中具有保護(hù)作用。而其下調(diào)可能與這些疾病的發(fā)展有關(guān)。他們?cè)凇犊茖W(xué)》雜志上發(fā)表的研究論文題為“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease”。

阿爾茨海默病是老年人最常見的癡呆癥，估計(jì)目前有600萬美國(guó)人患有該病。這是一種逐漸破壞記憶和思維能力的進(jìn)行性腦部疾病。神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）是神經(jīng)退行性疾病的潛在原因之一，這種纏結(jié)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)阿爾茨海默病的癥狀，研究團(tuán)隊(duì)解釋道。

除了AD，tau蛋白纏結(jié)還與超過20種其他癡呆癥和運(yùn)動(dòng)障礙疾病相關(guān)，統(tǒng)稱為tau蛋白病變，包括進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病和慢性創(chuàng)傷性腦病。然而，為什么tau蛋白會(huì)聚集并形成構(gòu)成這些疾病的NFTs仍不清楚。這個(gè)知識(shí)上的重要空白使得研究人員難以開發(fā)有效的治療方法?！皌au蛋白病變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，這阻礙了疾病修復(fù)治療的開發(fā)，”研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)指出。

事實(shí)上，阿爾茨海默病被稱為第二性tau蛋白病變，此外，該病還與細(xì)胞外淀粉樣β（A?）斑塊的存在有關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說道。“此外，tau蛋白對(duì)A?誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有必要。因此，tau蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集可能是導(dǎo)致AD和其他tau蛋白病變的主要病因，”研究者指出。

“大多數(shù)生物體擁有蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以清除有缺陷的蛋白質(zhì)，防止類似于tau蛋白在tau蛋白病變患者腦內(nèi)所見的纏結(jié)的錯(cuò)誤折疊和積累，但直到現(xiàn)在，我們不知道在人類中是如何發(fā)生的，以及為什么在某些人中出現(xiàn)了故障，而在其他人中沒有出現(xiàn)，”研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人楊曉魯博士表示。并且研究者繼續(xù)說：“tau蛋白從可溶性單體轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維纏結(jié)在tau蛋白病變中與年齡有關(guān)，這表明了一個(gè)PQC系統(tǒng)的能力在保護(hù)防止tau蛋白聚集方面可能會(huì)逐漸減弱。然而，這樣的PQC系統(tǒng)的身份和性質(zhì)仍未定義?！?/p>

楊教授和他的團(tuán)隊(duì)，包括首席作者張子揚(yáng)博士，在之前的研究中發(fā)現(xiàn)三部分結(jié)構(gòu)域蛋白（TRIM）在動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中起著重要作用。在他們最新報(bào)告的研究中，研究團(tuán)隊(duì)檢查了70多個(gè)人類TRIM蛋白，并確定TRIM11在抑制tau蛋白聚集中起著重要作用。他們進(jìn)行的集體實(shí)驗(yàn)，包括在細(xì)胞系中敲除不同TRIM蛋白的體外測(cè)試，表明TRIM11具有與tau蛋白質(zhì)質(zhì)量控制相關(guān)的三個(gè)主要功能。它與tau蛋白結(jié)合，特別是與導(dǎo)致疾病的突變變體結(jié)合，并幫助將它們消除。TRIM11還充當(dāng)tau蛋白的“伴侶”，防止蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊。此外，它還可以溶解已存在的tau蛋白纏結(jié)。“TRIM11促進(jìn)了突變tau蛋白和過量正常tau蛋白的泛素蛋白酶體降解。它還通過作為分子伴侶阻止tau蛋白的錯(cuò)誤折疊和作為解聚酶溶解已形成的tau蛋白纖維來增強(qiáng)tau蛋白的可溶性，”研究者解釋說。

研究團(tuán)隊(duì)使用了23名患有AD的患者和14名健康對(duì)照個(gè)體的死后腦組織來驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，并顯示AD患者的腦中TRIM11蛋白水平顯著降低，與健康對(duì)照個(gè)體相比。

為了確定TRIM11作為潛在治療藥物的可能性，研究團(tuán)隊(duì)使用腺相關(guān)病毒載體（AAV）將TRIM11基因（AAV9-TRIM11）傳遞到多個(gè)tau蛋白病變小鼠的腦中。他們發(fā)現(xiàn)接受TRIM11基因的tau蛋白病變動(dòng)物在NFTs的形成和積累方面顯著減少，并且認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力大大改善?！巴ㄟ^小分子上調(diào)TRIM11的表達(dá)可能是可行的，因?yàn)槠浔磉_(dá)似乎受到嚴(yán)格調(diào)控，”研究團(tuán)隊(duì)建議?！按送?，我們的研究結(jié)果為TRIM11基因本身作為治療藥物提供了一個(gè)概念證明，增強(qiáng)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制能力，從而解決各種神經(jīng)退行性tau蛋白病變的根本原因，”研究團(tuán)隊(duì)在研究摘要中指出。

“這些發(fā)現(xiàn)不僅告訴我們TRIM11在保護(hù)人們免受阿爾茨海默病和類似疾病方面可能發(fā)揮重要作用，而且我們還看到我們也許能夠開發(fā)未來的治療方案，為那些TRIM11水平較低的個(gè)體進(jìn)行補(bǔ)充，”楊教授補(bǔ)充說。“我們渴望與我們的同事合作，探索開發(fā)基因治療，以阻止神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)說：“在動(dòng)物模型中注射AAV9-TRIM11后，腦內(nèi)產(chǎn)生的效果證明了TRIM11基因在恢復(fù)阿爾茨海默病和其他tau蛋白病變蛋白質(zhì)質(zhì)量控制的潛在功效，從而解決這些毀滅性疾病的根本原因?！?/p>

編輯：王洪

排版：李麗