在感染、自身免疫以及癌癥等情境下，STING蛋白（刺激干擾素基因激活因子的縮寫）被認為是觸發(fā)免疫響應(yīng)的主要因素之一。這一信號蛋白能夠激活參與細胞防御的基因。然而，一支來自麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團隊最近發(fā)現(xiàn)，STING蛋白也可以作為一個離子通道，使質(zhì)體中的質(zhì)子泄漏出來。這使其成為首個能夠?qū)⑽ｋU信號轉(zhuǎn)化為離子流的人類免疫傳感器。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Science》雜志上的一篇名為“Human STING is a proton channel”的文章中。研究人員寫道：“質(zhì)體中的質(zhì)子泄漏是非經(jīng)典光鏈3B（LC3B）脂質(zhì)化和炎癥小體激活的常見信號，這些過程在STING激活時被誘導(dǎo)?！彼麄冞M一步解釋道：“基于結(jié)構(gòu)分析，我們假設(shè)人類STING蛋白是一個質(zhì)子通道。事實上，我們發(fā)現(xiàn)STING蛋白的激活導(dǎo)致了高爾基體的pH值增加，而且在脂質(zhì)體中重構(gòu)的STING蛋白能夠?qū)崿F(xiàn)跨膜質(zhì)子傳輸?！?/p>

該研究的高級作者之一、來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Nir Hacohen博士解釋道：“我們之所以提出STING蛋白可能是一個質(zhì)子通道，是因為我們需要將其他實驗室先前的研究結(jié)果聯(lián)系起來。這些研究表明，STING蛋白或質(zhì)子流都能激活炎癥小體和非經(jīng)典自噬，這使我們推測STING蛋白可能通過介導(dǎo)質(zhì)子流來觸發(fā)這兩個下游過程?！?/p>

MIT的Darrell Irvine博士表示：“由于其對宿主免疫的重要性，人們極有興趣開發(fā)能夠激活或抑制STING蛋白活性的藥物。STING蛋白作為離子通道的發(fā)現(xiàn)將為設(shè)計調(diào)節(jié)STING蛋白的藥物治療方式提供新的思路。”

在之前的研究中，已經(jīng)證明細胞質(zhì)體中質(zhì)子泄漏可以引發(fā)自噬和炎癥小體的形成，從而使細胞內(nèi)部更加酸性?；谶@一點，研究人員猜想STING蛋白是否會引起質(zhì)子泄漏。他們在高爾基體上標記了一個在pH值升高時發(fā)出熒光的蛋白質(zhì)。當他們用激活STING蛋白的分子處理細胞時，高爾基體的酸性減少，即失去了質(zhì)子。基因篩選排除了其他離子通道控制此離子流的可能性，因此研究人員認為STING蛋白可能充當了質(zhì)子通道。

麻省理工學(xué)院的生物學(xué)博士生Bingxu Liu表示：“除了其生物學(xué)意義外，這項研究還是功能基因組學(xué)領(lǐng)域成熟的一個顯著例子。匯總的篩選數(shù)據(jù)足夠可靠，可以引導(dǎo)專注的調(diào)查方向，甚至可以從負面結(jié)果中獲得啟示，就像本研究的情況一樣?！?/p>

當給細胞添加激動劑C53時，質(zhì)子不會從高爾基體泄漏出來，也不會啟動激活自噬和炎癥小體形成的下游途徑，即使通過其他方式激活了STING蛋白。

近期從哈佛麻省理工學(xué)院衛(wèi)生科技部門的醫(yī)學(xué)工程與醫(yī)學(xué)物理專業(yè)畢業(yè)的Rebecca Carlson博士表示：“我們首次能夠解耦這些下游過程，可以通過C53激活干擾素，但抑制引導(dǎo)自噬和炎癥小體形成的另外兩條途徑。在STING蛋白過度活化的炎癥疾病背景下，我們現(xiàn)在可以開始探究哪種分子機制最重要，對我們所看到的表型產(chǎn)生最大影響?！?/p>

在未來的研究中，研究人員希望使用C53激活劑來確定這三條途徑的相對重要性，并試圖弄清楚哪些途徑在治療多種疾病時最有用，可以刺激或阻止。

衛(wèi)蘭博士表示：“現(xiàn)在我們知道STING蛋白是一個離子通道，我們可以提出其他可能的影響，基于STING蛋白能夠傳輸質(zhì)子的這一認識。”這一發(fā)現(xiàn)或?qū)槊庖唔憫?yīng)的理解和潛在治療方法的開發(fā)提供新的思路。

編輯：王洪

排版：周敏