研究人員在弗朗西斯·克里克研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院女王廣場神經(jīng)病學(xué)研究所與Faculty AI合作的支持下，展示了機器學(xué)習(xí)如何通過使用患者源干細(xì)胞的圖像來準(zhǔn)確預(yù)測帕金森?。≒D）的亞型。

該團隊運用干細(xì)胞技術(shù)來獲得控制組或患者源神經(jīng)元，并生成了四種不同的疾病亞型。隨后，他們創(chuàng)建了機器學(xué)習(xí)模型，這些模型能夠預(yù)測帕金森病的存在，并以高達95%的準(zhǔn)確率對這四種疾病亞型進行分類。研究團隊表示，這一能力或為個體化醫(yī)學(xué)和有針對性的藥物發(fā)現(xiàn)戰(zhàn)略的發(fā)展鋪平了道路。

詹姆斯·埃文斯（James Evans）是弗朗西斯·克里克研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院的博士生，也是發(fā)表在《自然·機器智能》上的團隊論文的共同第一作者，論文名為《使用患者源干細(xì)胞模型預(yù)測帕金森病的機制亞型》。在他們的報告中，科學(xué)家們總結(jié)道：“總體而言，我們展示了應(yīng)用于患者源細(xì)胞的機器學(xué)習(xí)方法在預(yù)測疾病亞型方面具有高度準(zhǔn)確性，證明了這種方法可能為將來的機制分層和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法鋪平了道路。”

帕金森病是一種影響運動和認(rèn)知的神經(jīng)退行性疾病。由于導(dǎo)致該疾病的基礎(chǔ)機制存在差異，癥狀和疾病進展因人而異。作者指出：“發(fā)病年齡、疾病進展速度以及運動和非運動癥狀的嚴(yán)重程度均顯示出顯著的個體差異。這很可能是由于不同疾病亞型中發(fā)生的基礎(chǔ)分子機制的差異?！?/p>

帕金森病與關(guān)鍵蛋白的錯誤折疊以及清除有缺陷的線粒體（細(xì)胞內(nèi)能量生產(chǎn)源）功能障礙有關(guān)。大多數(shù)帕金森病病例起初是零星發(fā)生的，但有些可以與基因突變有關(guān)。然而，迄今為止尚無準(zhǔn)確區(qū)分亞型的方法，這意味著人們得到非特異性的診斷，不一定能夠獲得有針對性的治療、支持或護理。

作者補充道：“關(guān)鍵是，目前尚無法確定分子異質(zhì)性，因此也沒有機會了解可能驅(qū)動不同表型亞型的機制。一個未滿足的挑戰(zhàn)是對該疾病進行早期和準(zhǔn)確的分子水平診斷，因為這將使該領(lǐng)域考慮適合個體狀況的有針對性干預(yù)，并在可能的最早時間提供此機會。”

在他們的最新研究中，團隊計劃將深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于帕金森病的人體細(xì)胞模型，以生成不同疾病機制的預(yù)測模型。他們生成了患者源誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）派生的皮質(zhì)神經(jīng)元，并通過化學(xué)方法創(chuàng)建了四種不同的帕金森病亞型，其中兩種涉及導(dǎo)致α-突觸核蛋白（α-Syn）蛋白毒性蓄積的途徑，另外兩種涉及導(dǎo)致線粒體功能障礙的途徑，從而在本質(zhì)上創(chuàng)造了“培養(yǎng)皿中的腦疾病人體模型”。

由患者干細(xì)胞生成的大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的圖像(左)–計算機模型使用的圖像類型，分成幾個面板，顯示細(xì)胞內(nèi)部的不同部分(右)。作者聲明：[D‘Sa，K.et al.。自然機器智能。(2023)。]

然后，研究人員用熒光標(biāo)記了特定的細(xì)胞組分，包括細(xì)胞核、線粒體和溶酶體，并對iPSC派生的神經(jīng)元進行了高含量活細(xì)胞成像。他們利用來自超過150萬個細(xì)胞的數(shù)據(jù)生成了用于預(yù)測疾病狀態(tài)和亞型的模型。

分類器大致分為兩種。一種是基于56個自動提取特征的預(yù)測分類器，可以對這些細(xì)胞表型進行深度分析。“…這種分類器的優(yōu)勢在于通過特征排名的方式具有較高的解釋能力，”團隊指出。第二種預(yù)測分類器基于圖像和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）分析，利用計算機視覺的能力從圖像中獲取大量無偏信息。“…這種分類器具有很高的準(zhǔn)確性，但解釋性較低，”作者表示。研究結(jié)果顯示，基于CNN的圖像分類器能夠正確分類圖像，準(zhǔn)確識別疾病狀態(tài)，其性能表現(xiàn)出色，“在不同疾病狀態(tài)下實現(xiàn)了接近80-100%的準(zhǔn)確率”。

研究結(jié)果證實，線粒體和溶酶體是預(yù)測正確亞型的最重要特征，支持了這些組分在帕金森病發(fā)展中的參與。但研究也發(fā)現(xiàn)其他細(xì)胞組分，包括細(xì)胞核也很重要，此外，圖像中還有其他尚未解釋的方面。

團隊指出，他們的方法比傳統(tǒng)圖像分析方法具有優(yōu)勢，傳統(tǒng)方法可以量化明確定義的結(jié)構(gòu)屬性，但無法捕獲圖像數(shù)據(jù)中所包含的所有信息。他們指出，使用傳統(tǒng)的圖像處理軟件，研究人員通常必須從大量可能的細(xì)胞表型中選擇要結(jié)合的特征（或特征）。與此相比，機器學(xué)習(xí)可以以無偏的方式解讀細(xì)胞特征，并具有更高的準(zhǔn)確性。團隊評論說：“我們的方法非常適合作為臨床前平臺，對疾病具有高度預(yù)測價值，因為它是一個捕獲關(guān)鍵細(xì)胞器（線粒體和溶酶體）在帕金森病中所涉及的信息的人體腦疾病模型?！?/p>

埃文斯補充道：“現(xiàn)在，我們使用更先進的圖像技術(shù)，生成了大量的數(shù)據(jù)，其中許多數(shù)據(jù)在我們手動選擇少數(shù)感興趣的特征時被丟棄。在本研究中使用人工智能使我們能夠評估更多細(xì)胞特征，并評估這些特征在識別疾病亞型中的重要性。通過深度學(xué)習(xí)，我們能夠從圖像中提取比傳統(tǒng)圖像分析更多的信息。我們現(xiàn)在希望將這種方法擴展到了解這些細(xì)胞機制如何影響其他帕金森病的亞型。”

作者進一步總結(jié)道：“重要的是，由于帕金森病高度異質(zhì)性，該平臺可以使患者細(xì)胞中的疾病機制得到分類。這在診斷和治療方面可能具有重要臨床意義，因為細(xì)胞機制的識別可能表明其對蛋白質(zhì)病理學(xué)（例如，靶向α-Syn）與線粒體（例如，抗氧化劑療法）治療的可能響應(yīng)?！?/p>

同樣是共同通訊作者的索尼婭·甘地（Sonia Gandhi）博士，是克里克研究所神經(jīng)退行性生物學(xué)實驗室的助理研究主任和小組負(fù)責(zé)人，她表示：“我們理解了導(dǎo)致人腦中帕金森病的許多過程。但是，在他們活著的時候，我們無法知道哪種機制正在發(fā)生，因此無法提供精準(zhǔn)的治療。

“目前我們還沒有能夠在帕金森病的進展中產(chǎn)生巨大差異的治療方法。使用患者自己的神經(jīng)元模型，并將其與大量圖像相結(jié)合，我們生成了一個算法來分類某些亞型——這是一種強大的方法，可能為在生命中識別疾病亞型打開大門。更進一步，我們的平臺將使我們能夠首先在干細(xì)胞模型中測試藥物，并預(yù)測患者的腦細(xì)胞是否可能對藥物產(chǎn)生反應(yīng)，然后再進行臨床試驗。希望有一天這能夠引導(dǎo)我們?nèi)绾芜M行個體化醫(yī)學(xué)的根本性變革?！?/p>

合作者詹姆斯·弗萊明（James Fleming）博士，克里克研究所的首席信息官，與Faculty AI合作進行了這項項目，他表示：“人工智能是一種引人入勝且強大的技術(shù)，但往往被炒作和術(shù)語所困擾。這篇論文是在與Faculty的獨特行業(yè)合作伙伴關(guān)系的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，目的是看看一組完全不懂人工智能的初學(xué)者是否可以在非常緊湊的時間框架內(nèi)學(xué)習(xí)并直接將最佳實踐應(yīng)用于他們的科學(xué)研究中。這個項目的成功不僅證明了他們能夠做到這一點，并在此過程中揭示了新的見解，還推動了對我們自己的人工智能和軟件工程團隊的迅速擴展的投資，我們的團隊在克里克的不同實驗室進行了超過25個項目，并且每個月都會啟動新的項目?！?/p>

研究團隊的下一步計劃是了解攜帶其他基因突變的人的疾病亞型，并確定是否可以以類似的方式對非遺傳突變引起的帕金森?。礋o基因突變）進行分類。

編輯：王洪

排版：李麗