研究人員在Salk研究所和加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)下，通過(guò)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食如何改變腸道細(xì)菌，并改變被這些細(xì)菌修改的消化分子——膽汁酸，使動(dòng)物易患結(jié)腸直腸癌。

研究發(fā)現(xiàn)，食用高脂飲食的小鼠中特定的腸道細(xì)菌水平增加，并表明這些腸道細(xì)菌以某種方式改變了膽汁酸池的組成，引發(fā)炎癥，并影響腸道干細(xì)胞的再生速度。研究結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上，研究人員指出，這些發(fā)現(xiàn)在未來(lái)的胃腸道癌癥診斷和治療方法方面可能具有應(yīng)用價(jià)值。

Salk研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室主任Ronald Evans博士表示：“腸道微生物群的平衡受飲食影響，我們正在發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的變化可能會(huì)引發(fā)導(dǎo)致癌癥的問(wèn)題。這為減少癌癥風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施鋪平了道路?！盓vans是該團(tuán)隊(duì)發(fā)表的題為“配對(duì)的腸道菌群和代謝組分析將膽汁酸變化與結(jié)直腸癌進(jìn)展聯(lián)系起來(lái)”的論文的共同主要作者。在他們的報(bào)告中，該團(tuán)隊(duì)表示：“總的來(lái)說(shuō)，調(diào)節(jié)腸道菌群和膽汁酸譜具有作為治療胃腸道癌癥的新穎方法的前景，也代表了胃腸道癌癥研究的下一個(gè)領(lǐng)域。”

近幾十年來(lái)，50歲以下人群中結(jié)腸直腸癌（CRC）的患病率上升，其中一個(gè)疑似原因是肥胖和高脂飲食的增加。作者指出，結(jié)腸直腸癌現(xiàn)在是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年內(nèi)患病率還將增加，因此需要新的診斷和治療方法。

“飲食和生活方式選擇”已被確定為CRC的風(fēng)險(xiǎn)因素，作者進(jìn)一步引用了數(shù)據(jù)，顯示美國(guó)約有50-60％的病例歸因于可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素。他們指出，“然而，環(huán)境和遺傳因素在CRC的發(fā)展和進(jìn)展中的融合尚未完全理解?！?/p>

膽汁酸是肝臟產(chǎn)生并被腸道用于幫助消化食物并吸收膽固醇、脂肪和營(yíng)養(yǎng)的分子。在2019年，Evans博士及其同事在小鼠中展示了高脂飲食如何提高了總體膽汁酸水平。他們發(fā)現(xiàn)，膽汁酸的轉(zhuǎn)變關(guān)閉了腸道中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)——叫做法尼索德X受體（FXR），并增加了癌癥的發(fā)病率。然而，故事中仍然存在著缺失的聯(lián)系，包括高脂飲食如何改變腸道微生物群和膽汁酸。

在新報(bào)道的工作中，Evans的團(tuán)隊(duì)與UCSD的Rob Knight博士和Pieter Dorrestein博士的實(shí)驗(yàn)室合作，研究了食用高脂飲食的動(dòng)物消化道中的微生物組和代謝組——飲食和微生物源性小分子的集合。

左起：羅納德·埃文斯、魯思·余、安妮特·阿特金斯和邁克爾·唐斯。[索爾克研究所]

科學(xué)家們應(yīng)用了包括宏基因組和配對(duì)代謝組分析在內(nèi)的技術(shù)，研究了高脂飲食對(duì)腸道微生物組的影響，以及這些變化的后果。他們?cè)诰哂懈谆冀Y(jié)腸腫瘤遺傳突變的工程小鼠（APCmin/+動(dòng)物）中進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為四個(gè)實(shí)驗(yàn)組。APCmin/+動(dòng)物分別飲用正常飲食（ND）或高脂飲食（HFD），野生型（WT）小鼠分別飲用正常飲食或高脂飲食。

健康的小鼠(左)與高脂飲食的小鼠(右)相比，腸道的內(nèi)折(紫色)是不同的。索爾克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌和膽汁酸的變化，這些變化是導(dǎo)致這些變化的原因。[索爾克研究所]

分析結(jié)果顯示，食用高脂飲食的小鼠腸道中有更多的膽汁酸，但種類(lèi)更少，某些膽汁酸由腸道細(xì)菌改變而產(chǎn)生。

食用高脂飲食的小鼠的微生物組也存在顯著差異。與未食用高脂飲食的小鼠的微生物組相比，這些動(dòng)物消化道中的腸道細(xì)菌集合更少樣性，含有不同的細(xì)菌?？茖W(xué)家們指出：“值得注意的是，Prevotellaceae屬的物種與APCmin/+基因型更相關(guān)，而Lachnospiraceae科的物種則與WT基因型更相關(guān)?！贝送?，他們指出：“Erysipelotrichaceae科的物種與HFD更相關(guān)，而ClostridiaceaeI科的物種則與ND更相關(guān)?！绷硗?，他們指出，“高脂飲食會(huì)增加膽汁酸膽汁酸膽酸（AA-CA）的非經(jīng)典氨基酸綴合。被確定的兩種細(xì)菌—Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus—能夠產(chǎn)生這些修改后的AA-CA膽汁酸?！?/p>

科學(xué)家們驚訝地發(fā)現(xiàn)，高脂飲食實(shí)際上比增加動(dòng)物癌癥易感性的基因突變對(duì)微生物組和修改后的膽汁酸產(chǎn)生了更大的影響。他們寫(xiě)道：“使用這種APCmin/+結(jié)直腸癌小鼠模型，我們?cè)谶@里展示了HFD對(duì)盲腸微生物組的影響比基因突變更明顯，顯著降低了微生物α多樣性并擾亂了代謝組?！彼麄冞€發(fā)現(xiàn)，這些修改后的膽汁酸影響了腸道干細(xì)胞的增殖。當(dāng)這些細(xì)胞不頻繁更新時(shí)，它們會(huì)積累突變，這是鼓勵(lì)從這些干細(xì)胞中產(chǎn)生的癌癥生長(zhǎng)的關(guān)鍵步驟。他們進(jìn)一步指出：“我們展示了AA-CAs如何影響腸道干細(xì)胞的生長(zhǎng)，并證明了Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus能夠合成這些AA-CAs?！?“我們已經(jīng)確定了為什么高脂飲食對(duì)健康不利，并且確定了與高脂飲食有關(guān)的特定菌株，” 擔(dān)任三月行星分子與發(fā)育生物學(xué)講座的Evans博士表示。“通過(guò)了解問(wèn)題所在，我們更清楚如何預(yù)防和逆轉(zhuǎn)它?！盨alk的共同作者M(jìn)ichael Downes博士補(bǔ)充道：“我們剛剛開(kāi)始理解這些細(xì)菌結(jié)合的膽汁酸及其在健康和疾病中的作用?！?/p>

在對(duì)研究結(jié)果的評(píng)論中，團(tuán)隊(duì)表示：“這項(xiàng)研究展示了遺傳和飲食風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)腸道微生物組和代謝組的組合效應(yīng)。我們的結(jié)果顯示，無(wú)論是遺傳還是飲食風(fēng)險(xiǎn)因素都對(duì)血清和盲腸代謝組譜的改變有所貢獻(xiàn)…我們的多組學(xué)分析還顯示，飲食是微生物代謝物相互作用的最強(qiáng)驅(qū)動(dòng)因素，特別是在已鑒定的膽汁酸中?！?/p>

科學(xué)家們計(jì)劃研究動(dòng)物開(kāi)始食用高脂飲食后微生物組和膽汁酸的變化速度。他們還計(jì)劃研究通過(guò)靶向FXR來(lái)逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的與癌癥相關(guān)的影響，這是他們先前發(fā)現(xiàn)與膽汁酸變化有關(guān)的蛋白質(zhì)。

參考文獻(xiàn)：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01008-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124723010082%3Fshowall%3Dtrue

編輯：王洪

排版：李麗