2022年12月10日，來自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所的研究員李漢杰收到了一封令人沮喪的郵件——論文意外地被《細(xì)胞》拒稿了。

論文的科學(xué)發(fā)現(xiàn)很重大，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)十分充分，分析結(jié)果也得到了驗(yàn)證，到底哪里出了問題？李漢杰突然回想起3位審稿人的意見中，唯獨(dú)第3位審稿人持“negative”的態(tài)度，但他提出的問題與研究并不相干。

“或許，他是不是理解錯(cuò)了？”李漢杰說出了自己的猜想。經(jīng)過與編輯的幾輪“battle”，10個(gè)月后，這項(xiàng)研究最終于9月12日發(fā)表在《細(xì)胞》上。

這項(xiàng)研究構(gòu)建了當(dāng)前最全的人類胚胎免疫系統(tǒng)發(fā)育高分辨率圖譜，并在其中發(fā)現(xiàn)兩類新的免疫細(xì)胞類型。目前該數(shù)據(jù)集已上傳至國家基因庫保存，將為免疫學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的發(fā)展提供有效實(shí)用的研究工具，有力推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。

李漢杰（左三）與團(tuán)隊(duì)部分成員合影

一封長(zhǎng)達(dá)35頁的回復(fù)信

第一次看到審稿意見時(shí)，李漢杰感到有些疑惑，但更多是意外。按理說，作為頂刊的審稿人，不應(yīng)該出現(xiàn)“看錯(cuò)了”的情況。

“審稿意見中提到，我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)僅僅只有1000多個(gè)巨噬細(xì)胞。這是完全不可能的，這么小的數(shù)據(jù)根本無法支撐我們的研究結(jié)論，會(huì)不會(huì)是審稿人理解錯(cuò)了？”李漢杰猜測(cè)。

自2020年8月開始，李漢杰團(tuán)隊(duì)就開始了免疫細(xì)胞的分選工作，將近兩年的時(shí)間里，他們解碼了近30萬個(gè)免疫細(xì)胞，其中巨噬細(xì)胞就有12萬個(gè)。

“發(fā)現(xiàn)問題就要解決問題，再努力一把！”

為了不讓團(tuán)隊(duì)的努力付諸東流，李漢杰立刻組織課題組開會(huì)、整理數(shù)據(jù)、補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)說明、調(diào)整結(jié)果分析，解釋審稿意見中的問題，擬寫文章修改計(jì)劃，向編輯發(fā)去了長(zhǎng)達(dá)35頁的回復(fù)信。

很快，修改計(jì)劃得到了編輯的認(rèn)可，也證實(shí)了李漢杰的猜想，果然是審稿意見出了問題。

幾輪修訂下來，文章在僅有兩位審稿人意見的情況下，順利發(fā)表。

這項(xiàng)歷經(jīng)3年的研究，通過對(duì)發(fā)育組織中的近30萬個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)行解碼，最終鑒定出了包括巨噬細(xì)胞、祖細(xì)胞、紅細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等11種免疫細(xì)胞類型，及56種免疫細(xì)胞亞型，構(gòu)建出當(dāng)前組織范圍最廣、時(shí)間跨度最大、采樣密度最高的人類免疫系統(tǒng)發(fā)育高分辨率圖譜。

其中，該數(shù)據(jù)集展示出的規(guī)模和精度得到了審稿人的高度認(rèn)可。“我們針對(duì)這一圖譜開發(fā)了一個(gè)共享的可視化平臺(tái)，以便更多的研究人員對(duì)該數(shù)據(jù)集進(jìn)行探索，希望能共同推動(dòng)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展?！崩顫h杰說。

李漢杰團(tuán)隊(duì)觀察單細(xì)胞建庫圖

一項(xiàng)刷新教科書認(rèn)知的研究

為什么這項(xiàng)研究要用到近30萬個(gè)免疫細(xì)胞？其中有什么重要發(fā)現(xiàn)？

免疫細(xì)胞就像是防止病毒細(xì)菌等病原體入侵人體的“衛(wèi)士”，是人體免疫系統(tǒng)組成的重要部分?！暗庖呒?xì)胞有很多類型，了解它們起源何處、時(shí)空分布和功能狀態(tài)，有助于人們了解免疫細(xì)胞在重大疾病中的作用?！崩顫h杰說。

而在所有免疫細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞是最重要的類別之一。

“在該圖譜中，我們進(jìn)一步著重描繪了15種巨噬細(xì)胞亞型的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化?！崩顫h杰介紹，在胚胎的多個(gè)外周組織（包括皮膚、心臟及睪丸）中發(fā)現(xiàn)一群與小膠質(zhì)細(xì)胞有著相似基因表達(dá)模式的新的巨噬細(xì)胞，他們將其命名為“類小膠質(zhì)細(xì)胞”。

學(xué)術(shù)界認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的巨噬細(xì)胞，只存在于腦和脊髓中，而團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的類小膠質(zhì)細(xì)胞卻在外周組織廣泛分布，且在表皮中最為富集。

有趣的是，教科書中提到，“朗格漢斯細(xì)胞”是最早在表皮組織駐留的巨噬細(xì)胞亞型?！叭欢⒎侨绱?，類小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)的時(shí)間更早，是早期表皮中主要的免疫細(xì)胞，且在表皮呈極化分布，與四肢和腹部皮膚相比，它在背部和頭部的表皮中比例更高、密度更大?！崩顫h杰解釋道。

研究示意圖：徐徐展開的“國潮插畫風(fēng)格”卷軸隱喻免疫細(xì)胞圖譜揭示了巨噬細(xì)胞定位、分化及功能

李漢杰團(tuán)隊(duì)通過探究類小膠質(zhì)細(xì)胞的功能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這群新的巨噬細(xì)胞在調(diào)控表皮黑色素母細(xì)胞的分化方面發(fā)揮了重要作用。

不僅如此，李漢杰團(tuán)隊(duì)還在多個(gè)臟器中都鑒定出了一群促血管生成的巨噬細(xì)胞， 并在體外功能實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了這群細(xì)胞的促血管生成功能，它們與腫瘤中的促血管生成細(xì)胞有著高度相似的基因表達(dá)譜。

胚胎發(fā)育程序與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的相似性，都伴隨著組織的快速生長(zhǎng)、低氧微環(huán)境及血管生成?！斑@一發(fā)現(xiàn)可能為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究，及其潛在的治療策略開發(fā)提供新思路。”中國科學(xué)院院士、廈門大學(xué)教授韓家淮在評(píng)價(jià)該成果時(shí)說道。

研究示意圖：孫悟空猴毛變出多種猴子的情節(jié)寓意卵黃囊來源的巨噬細(xì)胞前體向不同細(xì)胞亞群的分化

一次重構(gòu)自我的修行

“對(duì)我來說，這是一次自我學(xué)習(xí)和成長(zhǎng)的過程。”這是李漢杰回國以來的第一篇頂刊，也是他首次作為通訊作者在頂刊發(fā)文章。從開展實(shí)驗(yàn)到論文發(fā)表，對(duì)李漢杰來說，這個(gè)過程是他獨(dú)立成長(zhǎng)為團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人的一次修行。

2020年7月，李漢杰結(jié)束在以色列魏茨曼科學(xué)研究所的博士后工作回國，第一次作為獨(dú)立PI開展研究工作。首次成立新團(tuán)隊(duì)，意味著一切從“零”出發(fā)。

“以前是作為團(tuán)隊(duì)的一員，只需要專注于自己的研究領(lǐng)域，不需要過多考慮項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)、團(tuán)隊(duì)管理和學(xué)生的培養(yǎng)。但如今，需要承擔(dān)更多的責(zé)任?！崩顫h杰說。

學(xué)著獨(dú)立申請(qǐng)研究經(jīng)費(fèi)和撰寫項(xiàng)目申請(qǐng)書、學(xué)著思考研究課題方向和趨勢(shì)、學(xué)著作為導(dǎo)師指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)研究技能、學(xué)著管理團(tuán)隊(duì)內(nèi)部關(guān)系……每一項(xiàng)工作都讓李漢杰深刻意識(shí)到，只有不斷提升自己，才能讓團(tuán)隊(duì)真正成長(zhǎng)。

“李老師就是一個(gè)行動(dòng)派！對(duì)我們的工作分工明確，進(jìn)行統(tǒng)一指揮、統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)?！闭勂鹱约旱膶?dǎo)師，王澤帥笑著說，“起初我們對(duì)細(xì)胞分選的實(shí)驗(yàn)操作不太熟悉，李老師就和我們一起做實(shí)驗(yàn)，一起通宵?！痹趯?dǎo)師的帶領(lǐng)下，他從完成10塊孔板的細(xì)胞分選工作，到100塊孔板，再到1000塊孔板，實(shí)驗(yàn)操作越來越高效。

合成生物高通量自動(dòng)化平臺(tái)進(jìn)行單細(xì)胞分選前的孔板制備工作

共同第一作者吳志生（左）和王澤帥（右）完成第1000塊孔板的細(xì)胞分選之后

有很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，李漢杰和團(tuán)隊(duì)常常要往返于醫(yī)院和實(shí)驗(yàn)室之間，通宵工作是常有的事。午后、深夜、凌晨……3年以來，這個(gè)團(tuán)隊(duì)見過了每一個(gè)時(shí)段的實(shí)驗(yàn)室。所幸付出終于有了回報(bào)。

“我常常和學(xué)生講，發(fā)頂刊不是編輯或?qū)徃迦藳Q定的，而是自己決定的。一個(gè)好的科學(xué)問題，越重要?jiǎng)t挑戰(zhàn)難度越大，就越需要時(shí)間和精力去思考、解決它，瞄準(zhǔn)目標(biāo)全力以赴，自然會(huì)有好的結(jié)果?！崩顫h杰如是說——盡管在身份轉(zhuǎn)變的這個(gè)過程中有困難和挑戰(zhàn)，但充滿了成就感和滿足感。他期待著，這個(gè)新團(tuán)隊(duì)未來能在科研領(lǐng)域取得更多的突破和進(jìn)展。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.019

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