免疫療法是一種利用人體自身免疫系統(tǒng)來對抗癌癥的有效治療方法，然而，許多患者對其不產(chǎn)生響應(yīng)。因此，癌癥研究人員一直在尋求新的方法，以優(yōu)化免疫療法，使更多的人受益。

過去，人們普遍認(rèn)為癌細(xì)胞并不嚴(yán)重依賴線粒體，盡管它們?nèi)匀豢梢岳醚鯕夂吞莵砉┙o線粒體代謝所需的能量。這個(gè)假設(shè)在癌癥代謝領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，直到最近，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)線粒體實(shí)際上在腫瘤生長中扮演著多個(gè)重要角色。

研究人員合作進(jìn)行了一項(xiàng)研究，旨在更好地理解線粒體如何影響腫瘤的生長以及免疫系統(tǒng)如何識別和應(yīng)對癌癥。他們改變了電子傳輸鏈中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，這個(gè)過程將電子傳遞到線粒體，最終產(chǎn)生細(xì)胞中的主要能量分子腺苷酸三磷酸（ATP）。

線粒體內(nèi)有兩個(gè)主要的電子傳輸路徑，負(fù)責(zé)啟動(dòng)ATP的產(chǎn)生。這兩個(gè)路徑的”守門人”被稱為復(fù)合物I（CI）和復(fù)合物II（CII）。研究團(tuán)隊(duì)解釋說：“盡管腫瘤生長需要線粒體電子傳輸鏈（ETC），但復(fù)合物I（CI）和復(fù)合物II（CII），即啟動(dòng)電子流的關(guān)鍵因子的相對貢獻(xiàn)仍不清楚?！?/p>

From left: Susan Kaech, Karthik Varanasi, Kailash Chandra Mangalhara, and Gerald Shadel. [Salk Institute]

為了研究CI和CII對腫瘤生長和抗腫瘤免疫反應(yīng)的貢獻(xiàn)，研究人員分別在小鼠黑色素瘤細(xì)胞中敲除了CI或CII，然后將這些細(xì)胞植入實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)。

他們觀察到，在CII被敲除的腫瘤中，腫瘤生長較慢。研究團(tuán)隊(duì)指出：“令人意外的是，CI和CII的敲除對腫瘤生長產(chǎn)生了明顯不同的影響……CII敲除的腫瘤生長明顯較慢，相對于對照組和CI敲除的腫瘤而言。” 值得注意的是，CII敲除的腫瘤顯示出更多的免疫細(xì)胞浸潤，尤其是CD8+免疫細(xì)胞，相對于對照組和CI敲除的腫瘤。

進(jìn)一步的研究顯示，敲除CII并迫使電子主要通過電子傳輸鏈中的一個(gè)路徑傳輸會導(dǎo)致代謝產(chǎn)物丙酮酸的過度積累。這種積累導(dǎo)致細(xì)胞核中免疫基因的表達(dá)增加，增加了腫瘤細(xì)胞表面的MHC蛋白質(zhì)水平。他們寫道：“我們發(fā)現(xiàn)，相對于CI敲除和對照腫瘤細(xì)胞，CII敲除的腫瘤細(xì)胞上MHC-I的表達(dá)明顯更高?！?高水平的MHC使得腫瘤細(xì)胞更容易被識別和清除的特異性殺傷性T細(xì)胞看到。

A mouse melanoma tumor showing blood vessels (red), MHC proteins (blue), and an infiltration of specialized immune cells (green). [Salk Institute]

盡管研究團(tuán)隊(duì)知道腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)決定了它們增強(qiáng)的生長特性，但這一新發(fā)現(xiàn)表明，相對簡單的線粒體電子傳輸調(diào)控可以將一個(gè)逃避免疫檢測的腫瘤轉(zhuǎn)化為對免疫系統(tǒng)高度敏感的腫瘤。

研究人員計(jì)劃探索如何利用這一新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制來對抗癌癥，同時(shí)盡量不對正常細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。他們將繼續(xù)研究線粒體代謝在癌癥、免疫反應(yīng)和免疫療法有效性中的作用。

這項(xiàng)研究的結(jié)果改變了我們對癌癥治療的看法，突顯了線粒體活動(dòng)對于腫瘤是否容易被免疫系統(tǒng)識別的影響。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為未來的癌癥治療策略帶來了新的思考。

參考文獻(xiàn)：Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.

編輯：王洪

排版：李麗