近日，國家納米科學(xué)中心研究員梁興杰、吳雁課題組合作，在預(yù)防嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》在線發(fā)表。

CAR-T免疫療法已在治療惡性血液瘤，尤其是B細(xì)胞淋巴瘤等方面展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。然而，CAR-T 細(xì)胞在殺傷腫瘤的同時，也會刺激免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞釋放大量的炎癥因子，這些炎癥因子會導(dǎo)致高燒、低血壓、體重衰減、血管滲漏、器官衰竭等癥狀，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致病人死亡。這些和CAR-T相關(guān)的癥狀統(tǒng)稱為細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。

“細(xì)胞因子海綿”抑制炎癥示意。國家納米科學(xué)中心供圖

盡管CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的CRS為高概率事件，但CRS本身沒有特異性生理指標(biāo)進(jìn)行診斷，所以很難精準(zhǔn)地提前評估CRS是否發(fā)生，什么時候發(fā)生及它的嚴(yán)重程度。現(xiàn)在的醫(yī)療措施通常在CRS出現(xiàn)之后進(jìn)行干預(yù)，這在一定程度上能緩解或抑制相關(guān)癥狀，但已發(fā)生的癥狀，如血管滲漏會對病人造成不可逆的損傷。

美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)目前批準(zhǔn)白介素6（IL-6）阻斷抗體用于治療CAR-T誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征，但這些單克隆抗體仍面臨著一些嚴(yán)重的問題，包括系統(tǒng)毒性，發(fā)揮效應(yīng)的時間短等。而且，由于在正常條件下IL-6分子本身也維持著一些重要生理功能，如促進(jìn)B細(xì)胞增殖等。因此提前或者在CRS沒有發(fā)生時注射阻斷抗體，會對正常條件下IL-6濃度和相關(guān)功能產(chǎn)生一定的影響。

基于疾病特點和目前的用藥問題，國家納米科學(xué)中心梁興杰團(tuán)隊聯(lián)合吳雁團(tuán)隊提出“細(xì)胞因子海綿”（IL-6抗體-水凝膠偶聯(lián)物）策略，用于預(yù)防CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征。在該研究中，研究人員通過將IL-6抗體化學(xué)連接在溫敏水凝膠上。在CAR-T細(xì)胞回輸前，將細(xì)胞因子海綿注射到皮下。當(dāng)CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子風(fēng)暴時，注射的細(xì)胞因子海綿能實時可控地吸附炎癥因子IL-6，因此來預(yù)防和抑制CRS相關(guān)的癥狀。

通過控制水凝膠中抗體的比例，皮下注射的細(xì)胞因子海綿不會對正常條件的IL-6濃度產(chǎn)生影響。只有當(dāng)IL-6濃度升高或高于正常值時，細(xì)胞因子海綿才會實時地吸附炎癥因子IL-6。這種響應(yīng)性地吸附特性不僅繞開了復(fù)雜的疾病評估過程，也轉(zhuǎn)變了CRS管理的策略，即從傳統(tǒng)的抗體阻斷緩解，到有效地預(yù)防抑制。

團(tuán)隊在多種模型上驗證了“細(xì)胞因子海綿”對CRS的治療效果，包括人源化的CRS模型?！凹?xì)胞因子海綿”不僅能夠有效地抑制多種炎癥因子的升高，也極大地緩解了CRS相關(guān)的癥狀，提高了腫瘤模型小鼠的生存率。同時，“細(xì)胞因子海綿”沒有影響CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤效果，證明了其優(yōu)異的安全性能。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41551-023-01084-4

來源：《自然—生物醫(yī)學(xué)工程》