當(dāng)今世界，惡性腫瘤是一項(xiàng)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病。其中，染色體不穩(wěn)定性（Chromosomal Instability，CIN）是大多數(shù)人類(lèi)癌癥的共同特征之一。CIN基因的突變會(huì)增加細(xì)胞分裂時(shí)整個(gè)染色體或大片染色體的獲得或喪失的概率。這種現(xiàn)象在實(shí)體腫瘤中非常常見(jiàn)，并且與轉(zhuǎn)移（metastasis）過(guò)程密切相關(guān)?？紤]到轉(zhuǎn)移導(dǎo)致了癌癥相關(guān)死亡的90％，研究人員正努力揭示這一過(guò)程的詳細(xì)機(jī)制。

最近，來(lái)自巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB Barcelona）的發(fā)展與生長(zhǎng)控制實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們，在ICREA研究員Marco Milán的帶領(lǐng)下，揭示了染色體不穩(wěn)定性引起的DNA損傷如何增加癌細(xì)胞的侵襲性。這項(xiàng)研究詳細(xì)闡述了這種不穩(wěn)定性如何激活一個(gè)被稱(chēng)為JAK/STAT的信號(hào)通路，并促進(jìn)半胱氨酸酶（caspase）的活性，從而引發(fā)DNA損傷。這種損傷使癌細(xì)胞能夠逃脫原發(fā)性腫瘤，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

研究結(jié)果發(fā)表在《Current Biology》雜志上，題為“通過(guò)caspase驅(qū)動(dòng)的DNA損傷引發(fā)的染色體不穩(wěn)定性誘導(dǎo)的細(xì)胞侵襲”。

研究人員寫(xiě)道：“染色體不穩(wěn)定性，即染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化的增加率，觀察到在大多數(shù)高轉(zhuǎn)移活性的人類(lèi)散發(fā)性癌癥中?！?他們繼續(xù)表示：“在這項(xiàng)研究中，我們使用果蠅上皮模型，展示了由于有絲分裂期滯后染色體的產(chǎn)生和非整倍體（aneuploidy）引起的復(fù)制應(yīng)激，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性誘導(dǎo)的侵襲性。我們揭示了半胱氨酸酶作為效應(yīng)物在侵襲性中的亞致死作用，通過(guò)增強(qiáng)染色體不穩(wěn)定性誘導(dǎo)的DNA損傷，并確定了JAK/STAT信號(hào)通路作為通過(guò)轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)促凋亡基因的活化劑?！?/p>

Milán解釋道：“我們長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為半胱氨酸酶在DNA損傷引發(fā)細(xì)胞死亡方面起著作用。然而，我們的研究結(jié)果表明，它們也可能通過(guò)促進(jìn)DNA損傷來(lái)發(fā)揮促侵襲作用。這項(xiàng)研究拓寬了我們對(duì)癌癥生物學(xué)的理解，為探索新的治療轉(zhuǎn)移的方法鋪平了道路?！?/p>

該實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直在研究染色體不穩(wěn)定性在癌癥和轉(zhuǎn)移中的作用。在2018年和2021年的早期研究中，該團(tuán)隊(duì)探討了非整倍體對(duì)這一過(guò)程的影響。而在這項(xiàng)最新的研究中，他們?cè)敿?xì)描述了DNA損傷對(duì)癌細(xì)胞侵襲性的影響，構(gòu)成了這一機(jī)制的第三個(gè)重要方面。

研究人員在這項(xiàng)工作中還展示了非整倍體也會(huì)刺激JAK/STAT信號(hào)通路，從而激活半胱氨酸酶，并引發(fā)DNA損傷。正常情況下，半胱氨酸酶會(huì)推動(dòng)DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞崩潰和解體。然而，研究人員現(xiàn)在詳細(xì)解釋了較低水平的半胱氨酸酶活性如何促進(jìn)DNA損傷，從而賦予癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移的能力。

這一研究的發(fā)現(xiàn)有望為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)新的思路，深化我們對(duì)癌癥生物學(xué)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步揭示了染色體不穩(wěn)定性在腫瘤發(fā)展和擴(kuò)散過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

編輯：王洪

排版：李麗