肝內(nèi)膽管癌是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%，是預(yù)后最差的癌種之一。對(duì)于這種癌癥，目前的治療方法主要有手術(shù)切除、化療、靶向和免疫治療等。然而，不同患者間的腫瘤是有差異的，甚至同一個(gè)腫瘤內(nèi)部的不同位置也有巨大的差異，即腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。腫瘤異質(zhì)性是介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展和耐藥的重要因素，也是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診治及攻克腫瘤的重大挑戰(zhàn)。

林友培關(guān)注到了這一問(wèn)題。以改變肝內(nèi)膽管癌治療現(xiàn)狀為理想，他的研究為肝內(nèi)膽管癌異質(zhì)性和個(gè)體化治療策略開(kāi)發(fā)提供了重要理論思路，目前已發(fā)表一作/共一SCI論文8篇，累計(jì)影響因子182分。憑借學(xué)術(shù)上的出色表現(xiàn)，林友培成為復(fù)旦大學(xué)第十四屆“學(xué)術(shù)之星”特等獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)咧弧?/p>

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聚焦腫瘤組學(xué)特征，提出重要治療理論

2018年9月，林友培直博到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，師從樊嘉院士，同時(shí)在指導(dǎo)小組成員中山醫(yī)院高強(qiáng)教授和張舒副研究員的引領(lǐng)下，正式開(kāi)始學(xué)術(shù)研究。

在肝內(nèi)膽管癌中，既往的分子分型主要集中于基因組和轉(zhuǎn)錄組水平，而蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的直接執(zhí)行者。課題組董良慶師兄和林友培對(duì)來(lái)自262例肝內(nèi)膽管癌患者腫瘤組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等進(jìn)行多組學(xué)聯(lián)合分析，首次從蛋白質(zhì)組學(xué)的角度提出了肝內(nèi)膽管新的分子分型，并闡釋了不同分型之間的多組學(xué)差異和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)變異的促癌機(jī)制。

2022年1月，林友培與課題組共同撰寫(xiě)的論文Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma發(fā)表于Cancer Cell 。這一研究為肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和精準(zhǔn)化靶向治療方案提供了新的理論基礎(chǔ)。

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在這一研究的基礎(chǔ)上，林友培進(jìn)一步研究了肝內(nèi)膽管癌在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中與免疫環(huán)境的相互作用規(guī)律，補(bǔ)充了目前的腫瘤免疫編輯理論，并針對(duì)不同的腫瘤免疫分型提出了不同的聯(lián)合治療策略。根據(jù)這一成果，他以第一作者身份在重要國(guó)際期刊 Cancer Discovery 發(fā)表了論文Geospatial Immune Heterogeneity Reflects the Diverse Tumor-Immune Interactions in Intrahepatic Cholangiocarcinoma。

“目前這些研究還停留在理論層面，提出的治療方法還不能立即應(yīng)用于臨床，但隨著后續(xù)研究的推進(jìn)，希望將來(lái)能夠真正為肝內(nèi)膽管癌的臨床治療決策提供指導(dǎo)?！绷钟雅嗾J(rèn)為，這些成果能為肝內(nèi)膽管癌治療開(kāi)拓新的研究方向，并有望在進(jìn)一步研究下投入應(yīng)用。

研途漫漫，艱難玉成

抱著救死扶傷的單純?cè)竿钟雅嗵ど蠈W(xué)醫(yī)路。使他最終堅(jiān)定醫(yī)學(xué)理想的，則是這一道路的挑戰(zhàn)性和對(duì)社會(huì)的價(jià)值——做醫(yī)生要求保持終身學(xué)習(xí)，為人民的健康福祉而奮斗，這正是他對(duì)自己的要求。

2018年12月，在和導(dǎo)師充分討論后，他認(rèn)識(shí)到肝內(nèi)膽管癌異質(zhì)性高、預(yù)后差的現(xiàn)狀，且該癌種的全球發(fā)病率近年來(lái)持續(xù)上升，目前缺乏有效的靶向和免疫治療方案，對(duì)人類(lèi)健康造成極大危害。為了改善這類(lèi)惡行腫瘤患者的與預(yù)后，他選擇肝內(nèi)膽管癌的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和免疫微環(huán)境作為自己的研究方向。

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然而免疫基因組學(xué)的入門(mén)門(mén)檻較高，需要扎實(shí)的腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)，當(dāng)時(shí)的林友培連許多基本的基因組學(xué)概念比如腫瘤倍體性、基因擴(kuò)增等都是一知半解。每當(dāng)出現(xiàn)一個(gè)新的概念時(shí)，他不得不一頭扎進(jìn)書(shū)里，檢索閱讀相關(guān)文獻(xiàn)。在博士生前四年，他幾乎沒(méi)有任何的成果和產(chǎn)出。這讓他時(shí)常懷疑自己是否適合做科研。

回首那段經(jīng)歷，他發(fā)現(xiàn)，擺脫自我懷疑、突破科研瓶頸，大量閱讀文獻(xiàn)是最好的方法之一。通過(guò)閱讀不斷地輸入再輸出，林友培夯實(shí)學(xué)科基礎(chǔ)，擴(kuò)充知識(shí)儲(chǔ)備。在日復(fù)一日的實(shí)驗(yàn)和閱讀中，許多一點(diǎn)一點(diǎn)積攢起來(lái)的知識(shí)開(kāi)始派上用場(chǎng)，他逐漸找到課題的切入點(diǎn)，理清課題思路，課題開(kāi)始向好的方向發(fā)展。

除了精讀文獻(xiàn)、學(xué)習(xí)充電外，導(dǎo)師樊嘉院士也在他的學(xué)術(shù)生涯低谷期提供了極為重要的指導(dǎo)和支持。在一次組會(huì)上，看著同門(mén)師兄弟匯報(bào)的精美圖表，而他自己課題思路的匱乏和實(shí)驗(yàn)的失敗讓他感到深深的失落和無(wú)助。樊嘉老師主動(dòng)和他談心，鼓勵(lì)他“每個(gè)人都有自己的路要走，要堅(jiān)持下去，我相信你能做出來(lái)的。沒(méi)有一個(gè)科研人是沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)挫折的，守得云開(kāi)方見(jiàn)月明?！睂?dǎo)師的鼓舞和指導(dǎo)仿佛寂靜黑暗中的一絲亮光，指引著他前進(jìn)。

▲林友培和高強(qiáng)的合影

“高強(qiáng)老師也給我的課題提出許多中肯的建議，同時(shí)強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新是建立在海量閱讀、深入理解的基礎(chǔ)上，囑咐我每天至少閱讀一篇領(lǐng)域前沿文獻(xiàn)?！敝饾u放平心態(tài)的林友培，在日常實(shí)驗(yàn)之余擠出時(shí)間精讀文獻(xiàn)，深刻理解一篇文章的實(shí)驗(yàn)方法和思路邏輯。最終，歷時(shí)三年多，經(jīng)歷補(bǔ)充相關(guān)分析和實(shí)驗(yàn)、多次改稿改圖后，他的課題研究成果于2022年10月發(fā)表在腫瘤學(xué)頂刊上。

于他而言，導(dǎo)師不僅僅教授知識(shí)、提供幫助，更是他學(xué)習(xí)和工作的榜樣?！胺卫蠋熓且粋€(gè)在科研上精益求精、不斷進(jìn)取的人，但他從不苛責(zé)我們?！绷钟雅嗵岬?，導(dǎo)師常常提及的一句話是“有追求但不苛求”，在潛移默化之下，這也成為了他自己的工作原則。

以“平常心”踏上下一段征程

“作為科研工作者，除了必須堅(jiān)持到底的精神之外，也要學(xué)會(huì)悅納自己。”在課題研究的前中期，知識(shí)儲(chǔ)備的落后使他常常感到壓力很大，也讓他認(rèn)識(shí)到自身的不足。但是，當(dāng)他漸漸掌握相關(guān)理論和方法，對(duì)這一領(lǐng)域不再陌生后，也就從中領(lǐng)略到了其中的妙處。

“學(xué)術(shù)研究并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案，我們或是通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)探索未知領(lǐng)域，或是不斷嘗試發(fā)明新的材料，或是日夜耕讀、實(shí)地考察提出新的理論。一篇幾千字的文章背后可能是幾千個(gè)甚至幾萬(wàn)個(gè)小時(shí)的艱苦奮斗，我們可能持續(xù)熬夜做實(shí)驗(yàn)改文章，可能努力數(shù)月后卻功虧一簣，可能獨(dú)自坐在實(shí)驗(yàn)室樓道里承受內(nèi)心的掙扎與煎熬?！绷钟雅嗾f(shuō)，“科研遠(yuǎn)比想象的要艱難得多，實(shí)驗(yàn)失敗更是家常便飯，只有堅(jiān)持下來(lái)，才能找到自己的方向。在不斷的挫折壓力中進(jìn)步是科研的常態(tài)，不必過(guò)于追求進(jìn)度，一步一個(gè)腳印地踏實(shí)前進(jìn)便好?！?/p>

▲林友培曾作為研究生代表在2023屆研究生畢業(yè)典禮上發(fā)言

對(duì)于未來(lái)，林友培的目標(biāo)是進(jìn)一步將自己的研究成果與臨床相結(jié)合，轉(zhuǎn)化成能夠廣泛應(yīng)用的治療策略。在中山醫(yī)院臨床輪轉(zhuǎn)期間，他通過(guò)寫(xiě)病史、查房和跟手術(shù)的方式與患者接觸，觀察到癌癥的各種表征和治療方法的優(yōu)劣，這幫助他推動(dòng)了肝內(nèi)膽管癌研究的進(jìn)展。因此，他計(jì)劃在未來(lái)的規(guī)范化培訓(xùn)中，著眼于臨床問(wèn)題繼續(xù)擴(kuò)展和深化研究，使科研成果真正有益于腫瘤治療?！芭R床和科研兩手抓，成為一位研究型醫(yī)生是我追求的最好狀態(tài)?！?/p>

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