“占乳腺癌患者總數(shù)約七成的腔面型乳腺癌有望‘分型而治’，其療效將進(jìn)一步提升?！?0月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授邵志敏介紹說(shuō)。

邵志敏、江一舟研究員領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院、人類表型組研究院及上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院合作，歷時(shí)5年攻關(guān)繪制出全球最大的腔面型乳腺癌多組學(xué)全景圖譜，并提出基于“復(fù)旦腔面四分型”的精準(zhǔn)治療策略。近日，相關(guān)成果在《自然-遺傳學(xué)》發(fā)表。

邵志敏在手術(shù)中。受訪者供圖

突破治療“瓶頸”

乳腺癌已成為我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且發(fā)病率仍在快速升高。

“近30年來(lái)，乳腺癌治療手段豐富了很多，療效也有了很大提升?！鄙壑久粽f(shuō)，“乳腺癌的治療已經(jīng)歷了三次重大的變革。一是根治術(shù)的開(kāi)展，二是全身系統(tǒng)治療的應(yīng)用，三是本世紀(jì)初乳腺癌分型治療的提出?！?/p>

目前，臨床上主要根據(jù)雌孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子2（HER2）的表達(dá)情況，將乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER2陽(yáng)性型乳腺癌，以及三陰性乳腺癌。這三種類型分別對(duì)應(yīng)著以內(nèi)分泌治療、抗HER2靶向治療和化療為主要手段的系統(tǒng)治療方案。

這樣的分型治療大大提升了乳腺癌患者的預(yù)后，但即便如此，仍有約1/3患者最后會(huì)出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，如何制定更精準(zhǔn)、更有效的治療方案，是當(dāng)下乳腺癌治療的“瓶頸”問(wèn)題。

“越來(lái)越多的研究證實(shí)，傳統(tǒng)分類標(biāo)準(zhǔn)劃分的各類型乳腺癌并非單一疾病，而是一群復(fù)雜疾病的合集。只有亞型分得更精細(xì)準(zhǔn)確，能進(jìn)行精準(zhǔn)治療，才能進(jìn)一步提升治療效果。”邵志敏說(shuō)。

為此，邵志敏帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)提出分子分型指導(dǎo)下的乳腺癌精準(zhǔn)治療，即“分型精準(zhǔn)治療”的理念：將傳統(tǒng)的乳腺癌分類進(jìn)一步劃分成更精細(xì)的“分子分型”，找到各個(gè)分子分型最重要的靶點(diǎn)分子并針對(duì)性地開(kāi)展精準(zhǔn)治療。

團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)三陰性乳腺癌治療，歷時(shí)5年建立三陰性乳腺癌“復(fù)旦四分型”。該研究發(fā)表在腫瘤學(xué)期刊《癌細(xì)胞》并獲評(píng)全球乳腺癌年會(huì)“年度進(jìn)展”。同時(shí)，他們根據(jù)各亞型的分子特點(diǎn)和治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步制定了對(duì)應(yīng)的精準(zhǔn)治療方案，并隨即在疑難三陰性乳腺癌患者中開(kāi)展一系列臨床試驗(yàn)。

“實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，‘分型精準(zhǔn)治療’策略在這些幾乎已無(wú)藥可治的患者中大放異彩，其有效率達(dá)到傳統(tǒng)化療的3倍?！苯恢壅f(shuō)。

首提“復(fù)旦四分型”

如果說(shuō)三陰性乳腺癌是最難啃的“硬骨頭”，腔面型乳腺癌更像是對(duì)抗乳腺癌的“主戰(zhàn)場(chǎng)”。臨床上近七成初診患者及超過(guò)半數(shù)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者都是腔面型。

“內(nèi)分泌治療是這類乳腺癌的主要治療手段之一。但我們經(jīng)常會(huì)看到臨床表現(xiàn)非常相似的患者，同樣是吃內(nèi)分泌藥，有的能夠長(zhǎng)期控制疾病，有的就會(huì)在不同的時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?！鄙壑久艚忉屨f(shuō)，“這說(shuō)明腔面型乳腺癌其實(shí)也是個(gè)異質(zhì)性很強(qiáng)的群體，只是簡(jiǎn)單地改變治療強(qiáng)度和時(shí)間無(wú)法解決問(wèn)題。迫切的要求是能更精細(xì)地分類，給出個(gè)體化的治療方案。”

明確目標(biāo)后，邵志敏和江一舟帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院、人類表型組研究院教授石樂(lè)明、鄭媛婷團(tuán)隊(duì)，及上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院教授黃薇團(tuán)隊(duì)共同攻關(guān)。通過(guò)對(duì)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)的深入分析，證實(shí)了腔面型乳腺癌的確不是傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中的單一類型——腔面型乳腺癌不僅擁有自己的“家族”，其家族中還有不同的亞型，且不同亞型之間分子特征迥異，對(duì)不同治療方案的敏感性也大相徑庭。

研究團(tuán)隊(duì)綜合生物信息大數(shù)據(jù)特征，將腔面型乳腺癌精準(zhǔn)劃分為經(jīng)典腔面型（SNF1）、免疫調(diào)節(jié)型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驅(qū)動(dòng)型（SNF4）4個(gè)亞型。這是全球首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出的腔面型乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，為實(shí)現(xiàn)腔面型乳腺癌精準(zhǔn)治療和“一患一策”的臨床實(shí)踐奠定了重要基礎(chǔ)。

“我們發(fā)現(xiàn)在所有腔面型乳腺癌中，SNF4患者的預(yù)后最差，內(nèi)分泌治療幾乎無(wú)效。這提示我們需要進(jìn)一步探索其潛在機(jī)制，加快針對(duì)這一亞型藥物研發(fā)和治療方案的創(chuàng)新。”邵志敏強(qiáng)調(diào)。

啟動(dòng)臨床試驗(yàn)

不同亞型獨(dú)特的生物學(xué)行為或基因表達(dá)是腔面型乳腺癌臨床轉(zhuǎn)化研究過(guò)程中的“燈塔”，這將改變以往腔面型乳腺癌治療“一把尺子衡量一群人”的治療困境，有助于臨床專家對(duì)這些患者“分類而治”。

邵志敏團(tuán)隊(duì)首先根據(jù)腔面型乳腺癌各亞型的特點(diǎn)，提出了 “腔面型乳腺癌分子分型基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療策略”。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：SNF2亞型富含免疫細(xì)胞，提示這類腫瘤可以采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；SNF3亞型細(xì)胞周期通路高表達(dá)、DNA損傷修復(fù)缺陷，提示該類患者可以采用CDK4/6抑制劑與PARP抑制劑治療；而SNF4的特點(diǎn)是RTK及其通路的顯著表達(dá)，提示該類患者可以考慮采用RTK通路抑制劑治療。

研究團(tuán)隊(duì)隨后收集整理了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和國(guó)內(nèi)多個(gè)醫(yī)院上千例腔面型乳腺癌用藥和療效的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，證實(shí)了腔面型乳腺癌“復(fù)旦分型”可以很好地預(yù)測(cè)不同藥物的治療效果。團(tuán)隊(duì)同時(shí)前瞻性收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者來(lái)源類器官模型（PDO）并開(kāi)展大規(guī)模藥敏檢測(cè)，進(jìn)一步證實(shí)了“分型精準(zhǔn)”策略的有效性。

基于上述研究結(jié)果，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了多項(xiàng)針對(duì)腔面型乳腺癌的精準(zhǔn)治療臨床試驗(yàn)，在進(jìn)一步驗(yàn)證“分型精準(zhǔn)”策略的同時(shí)盡快使研究成果服務(wù)于患者。針對(duì)早期和局部晚期患者，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了腔面型乳腺癌“復(fù)旦分型”指導(dǎo)下的精準(zhǔn)新輔助治療平臺(tái)型臨床研究，旨在探索精準(zhǔn)治療下最快縮小腫瘤的方案，為不適合手術(shù)的患者提供機(jī)會(huì)。針對(duì)晚期腔面型乳腺癌患者，團(tuán)隊(duì)則面向不同亞型設(shè)計(jì)了多個(gè)臨床試驗(yàn)，旨在為晚期患者提供更合適、更精準(zhǔn)的治療選擇。

“分型精準(zhǔn)”治療策略為臨床實(shí)踐提供了方向，有望引領(lǐng)乳腺癌診療模式繼手術(shù)治療、全身治療和分型治療后再次出現(xiàn)變革，為乳腺癌患者帶來(lái)希望。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41588-023-01507-7

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)