研究發(fā)現(xiàn)真菌念珠菌（Candida albicans）如何進入大腦、激活大腦細胞中的兩種機制以促進其清除，并生成β淀粉樣肽（amyloid beta，Ab），這是阿爾茨海默病發(fā)展的核心因素。具體來說，研究表明，念珠菌通過兩種機制激活小膠質(zhì)細胞，一種涉及生成通過TLR4信號的Ab樣肽，另一種則涉及candidalysin，它通過激活CD11b來促使清除大腦中的念珠菌。

這項研究發(fā)表在《細胞報告》雜志上的論文中，題為《Toll樣受體4和CD11b在小膠質(zhì)細胞中協(xié)同清除念珠菌腦真菌感染》。

伯明翰醫(yī)學院（Baylor College School of Medicine）的病理與免疫學以及醫(yī)學教授David Corry博士表示：“我們的實驗室多年來一直在研究真菌，所以我們著手研究動物模型中念珠菌和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。2019年，我們報告了念珠菌確實能夠進入大腦，引發(fā)與阿爾茨海默病非常相似的變化。這項最新研究擴展了我們的工作，以了解分子機制?！?/p>

首先，他們表明念珠菌從血液進入小鼠大腦，引發(fā)兩種涉及分泌的天冬氨酸蛋白酶（Saps）和candidalysin的神經(jīng)免疫感應(yīng)機制。

伯明翰醫(yī)學院的博士后研究員吳義凡博士表示：“我們的第一個問題是，念珠菌是如何進入大腦的？我們發(fā)現(xiàn)念珠菌產(chǎn)生一種叫做分泌的天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，可以破壞血腦屏障，使真菌能夠侵入大腦并引發(fā)損害?！?/p>

此前，Corry和他的同事已經(jīng)證明，健康小鼠的念珠菌腦感染在10天后會完全消除。在這項研究中，他們報告說，這是由于真菌在小膠質(zhì)細胞中觸發(fā)的兩種機制。

吳博士說：“真菌用來破壞血腦屏障的Saps與β淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）分解成Ab樣肽的作用相同。這些肽通過一種叫做Toll樣受體4（TLR4）的細胞表面受體激活小膠質(zhì)細胞，這有助于保持大腦中的真菌負荷低，但不會清除感染。”

念珠菌還產(chǎn)生candidalysin蛋白，它通過CD11b受體與小膠質(zhì)細胞結(jié)合。吳博士表示：“candidalysin介導的小膠質(zhì)細胞激活對于清除大腦中的念珠菌至關(guān)重要。如果去除這條途徑，真菌將無法有效清除?！?/p>

作者總結(jié)道：“Saps水解β淀粉樣前體蛋白（APP）成β淀粉樣（Ab）樣肽，這些肽與Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，促進體外真菌殺傷，而candidalysin則通過小膠質(zhì)細胞上的整合素CD11b（Mac-1）參與清除念珠菌?！?/p>

Corry博士表示：“這項研究有可能為阿爾茨海默病的發(fā)展提供了一個重要的新線索。目前關(guān)于這種疾病的解釋主要是大腦內(nèi)毒性Ab樣肽的積累導致神經(jīng)退行。主流觀點是這些肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的，是我們自身的大腦蛋白酶分解β淀粉樣前體蛋白而生成的毒性Ab肽。”

在這里，研究人員表明，Ab樣肽也可以來自不同的來源，即念珠菌。這種常見的真菌已被檢測出存在于患有阿爾茨海默病和其他慢性神經(jīng)退行性疾病的人的大腦中，它具有自己的蛋白酶，可以生成與大腦內(nèi)源性產(chǎn)生的Ab樣肽相同的Ab肽。

Corry博士表示：“我們提出，表征多種與念珠菌相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病等的大腦Ab肽聚集，可能既可以由大腦內(nèi)在生成，也可以由念珠菌生成。”這些動物模型的研究支持進一步研究念珠菌在人類阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能會引領(lǐng)創(chuàng)新的治療策略。

參考文獻：“Toll-like receptor 4 and CD11b. expressed on microglia coordinate eradication of?Candida albicans?cerebral mycosis.”

編輯：周敏

排版：李麗