隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，物種和群體水平基因組數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長(zhǎng)。這些數(shù)據(jù)為從基因組水平鑒定和解析自然選擇機(jī)制提供了前所未有的機(jī)遇。但是，目前的分析方法面臨著一些技術(shù)瓶頸和挑戰(zhàn)，其中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是如何高效準(zhǔn)確地檢測(cè)作用于非編碼區(qū)的自然選擇效應(yīng)。另一方面，能夠高效、高性能地分析多物種大樣本數(shù)據(jù)也成為方法學(xué)方面的迫切要求。

中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）陳華團(tuán)隊(duì)在多物種聯(lián)合等位基因頻譜理論以及HKA（Hudson-Kreitman- Aguadé）檢驗(yàn)的框架上構(gòu)建了CEGA（Comparative Evolutionary Genomic Analysis）方法。CEGA整合微進(jìn)化過(guò)程與宏觀進(jìn)化過(guò)程模型，有效刻畫(huà)自然選擇和群體歷史在非編碼區(qū)形成的遺傳多態(tài)性“印記”，可高效、準(zhǔn)確地檢測(cè)作用于非編碼區(qū)上的正向選擇及平衡選擇信號(hào)。CEGA同時(shí)分析物種間的分歧位點(diǎn)和物種內(nèi)的多態(tài)位點(diǎn)信息，當(dāng)兩物種分化時(shí)間比較短時(shí)，多態(tài)位點(diǎn)蘊(yùn)含的信息有助于準(zhǔn)確地推斷分化時(shí)間、有效群體大小等信息，從而有利于區(qū)分自然選擇效應(yīng)與群體歷史干擾，因此該方法在不同物種分化時(shí)間尺度上具有更廣泛的適用性。仿真分析表明，對(duì)于不同的選擇強(qiáng)度以及物種分化時(shí)間，CEGA檢測(cè)正選擇及平衡選擇的效果均優(yōu)于現(xiàn)有方法。尤其對(duì)于選擇強(qiáng)度較弱或者物種分化時(shí)間比較短的情景，CEGA的優(yōu)勢(shì)更為明顯。除了用于檢測(cè)自然選擇外，研究者往往希望提供對(duì)自然選擇發(fā)生過(guò)程的深入認(rèn)識(shí)。 鑒于此，CEGA還基于群體遺傳學(xué)模型提供了對(duì)自然選擇強(qiáng)度等關(guān)鍵參數(shù)的推斷。

研究團(tuán)隊(duì)將CEGA應(yīng)用于已發(fā)表9個(gè)現(xiàn)代人類（Homo sapiens）及9個(gè)黑猩猩（Pan troglodytes ellioti）的群體基因組數(shù)據(jù)，進(jìn)行了編碼區(qū)、非編碼區(qū)兩個(gè)層面上的比較分析，鑒定了在人類基因組中受自然選擇作用而快速進(jìn)化基因，并發(fā)現(xiàn)這些基因的功能顯著富集在與大腦容量、大腦皮層的總面積以及大腦皮層的厚度等相關(guān)表型和分子通路。此外，在與免疫反應(yīng)和病原體抵抗相關(guān)的區(qū)域（如主要組織相容性復(fù)合體MHC）存在顯著的平衡選擇信號(hào)。以上仿真分析以及人與黑猩猩基因組真實(shí)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果表明，CEGA是一種有效的算法工具，可用于大規(guī)模群體基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的高效分析。

該成果以“CEGA: a method for inferring natural selection by comparative population genomic analysis across species”為題，于10月3日發(fā)表在Genome Biology期刊。中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）陳華研究員為本文的通訊作者，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）特別研究助理（博士后）趙石磊和助理研究員池連江為本文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

?　　CEGA模型的參數(shù)及觀測(cè)數(shù)據(jù)

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院北京基因組所