G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）因其卓越的多功能性而聞名。它們不僅對(duì)多種外細(xì)胞刺激作出反應(yīng)，還啟動(dòng)多種信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)。事實(shí)上，大多數(shù)GPCR都是多價(jià)的，即它們能夠激活多種不同的G蛋白。然而，GPCR與蛋白質(zhì)配對(duì)的多價(jià)性雖然被認(rèn)為是GPCR編程復(fù)雜細(xì)胞反應(yīng)的重要機(jī)制，但其細(xì)節(jié)仍然不甚了解。

為了更好地理解GPCR與蛋白質(zhì)的配對(duì)機(jī)制，佛羅里達(dá)大學(xué)斯克利普斯生物醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們對(duì)活細(xì)胞中GPCR的酶活性進(jìn)行了研究，并開(kāi)發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)G蛋白選擇性的算法。該研究團(tuán)隊(duì)由神經(jīng)科學(xué)家Kirill Martemyanov博士帶領(lǐng)，他們認(rèn)為自己的工作可以促進(jìn)開(kāi)發(fā)以GPCR為靶點(diǎn)的藥物，這對(duì)整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)重大貢獻(xiàn)，因?yàn)镚PCR已經(jīng)是目前批準(zhǔn)藥物靶向的最大的蛋白質(zhì)家族。

Martemyanov的團(tuán)隊(duì)使用了一種強(qiáng)大的分子追蹤技術(shù)，對(duì)超過(guò)124種GPCR及其常見(jiàn)的遺傳變異進(jìn)行了活性分析。接著，他們利用這些數(shù)據(jù)來(lái)開(kāi)發(fā)和訓(xùn)練一個(gè)基于人工智能（AI）的平臺(tái)。

這項(xiàng)工作的詳細(xì)信息發(fā)表在《Cell Reports》雜志上，文章標(biāo)題為《規(guī)定GPCR的G蛋白耦合選擇性的規(guī)則和機(jī)制》。Martemyanov和同事指出，他們的算法能以超過(guò)80%的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)細(xì)胞表面受體對(duì)藥物樣分子的反應(yīng)。

科學(xué)家們還指出，他們的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)是改進(jìn)他們的算法，以便它能夠促進(jìn)精準(zhǔn)藥物的設(shè)計(jì)。也就是說(shuō)，他們希望他們的算法能夠幫助預(yù)測(cè)哪些人能從特定藥物中受益。很多時(shí)候，我們并不清楚為什么對(duì)某些人來(lái)說(shuō)非常理想的藥物對(duì)另一些人卻可能無(wú)效甚至有害。

Martemyanov說(shuō)：“我們都認(rèn)為自己或多或少是正常的，但事實(shí)并非如此。我們都基本上是突變體。我們的細(xì)胞受體有著巨大的變異性。如果醫(yī)生不知道你有什么確切的遺傳變異，就只能采用一種通用的開(kāi)藥方式，所以你必須通過(guò)嘗試來(lái)找到適合你的藥?！?/p>

除了開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)GPCR的G蛋白選擇性的算法外，Martemyanov和同事還探討了選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了具有新穎特異性的合成GPCR，并分析了遺傳變異對(duì)GPCR-G蛋白選擇性的影響。科學(xué)家們不得不發(fā)明了一種新的協(xié)議來(lái)觀察和記錄GPCR。他們發(fā)現(xiàn)了許多意外，有些GPCR的表現(xiàn)與預(yù)期一致，但其他一些，特別是那些對(duì)谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)，并不如預(yù)期。

文章作者還寫(xiě)道：“我們通過(guò)功能選擇性建立了GPCR的分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)了G12/13耦合受體、G15耦合受體，以及Gi/o-、Gq-、Gs-耦合受體的各種亞類(lèi)，最終開(kāi)發(fā)出預(yù)測(cè)G蛋白選擇性的算法。我們進(jìn)一步確定了G蛋白選擇性的結(jié)構(gòu)決定因素，使我們能夠合成具有新的G蛋白選擇性的不存在的GPCR，并有效識(shí)別潛在的病原變異。”

Martemyanov的合作者包括他的博士后研究員、后來(lái)的職員科學(xué)家Ikuo Masuho博士，現(xiàn)在他在南達(dá)科他州蘇福爾斯的Sanford Research領(lǐng)導(dǎo)自己的實(shí)驗(yàn)室；以及計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)師Bruno E. Correia博士，他在瑞士洛桑的瑞士生物信息學(xué)研究所工作，對(duì)創(chuàng)建AI算法起到了關(guān)鍵作用。他們的合作始于多年前Correia在佛羅里達(dá)州朱庇特校區(qū)的一次講座，Martemyanov說(shuō)。

Martemyanov補(bǔ)充說(shuō)，當(dāng)他們開(kāi)始研究GPCR時(shí)，這還是該領(lǐng)域的早期，他們?nèi)狈﹃P(guān)于GPCR活性的廣泛、復(fù)雜的數(shù)據(jù)。“如果你只看了大象的一條腿，你可能不會(huì)正確地描述它，”他說(shuō)。“你可能沒(méi)看出這其實(shí)是一頭大象。”

他說(shuō)，僅根據(jù)GPCR最著名的活性對(duì)其進(jìn)行分類(lèi)就像只看大象的一條腿一樣。這種方法過(guò)于簡(jiǎn)化，過(guò)于泛泛，無(wú)法用來(lái)訓(xùn)練AI。

為了全面記錄信號(hào)傳導(dǎo)，他們轉(zhuǎn)向了一項(xiàng)名為生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移的有用技術(shù)。這涉及到在細(xì)胞蛋白中工程化一個(gè)小的生物發(fā)光標(biāo)簽，并記錄細(xì)胞暴露于激活GPCR的分子時(shí)發(fā)光變化。

他們收集了數(shù)據(jù)，為結(jié)合偏好分配了等級(jí)，并看到了模式的出現(xiàn)。數(shù)據(jù)看起來(lái)像是心電圖，有關(guān)于激活率、幅度和選擇性的測(cè)量。他們加入了人類(lèi)攜帶的GPCR的常見(jiàn)遺傳變異，并記錄了這些突變受體在激活時(shí)的反應(yīng)差異是顯著的。

當(dāng)Correia的瑞士團(tuán)隊(duì)用這些更細(xì)膩的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練算法做預(yù)測(cè)時(shí)，研究人員對(duì)結(jié)果感到興奮。他們發(fā)現(xiàn)它的準(zhǔn)確率超過(guò)80%。

科學(xué)家們希望他們的結(jié)果能鼓勵(lì)藥物開(kāi)發(fā)者采用對(duì)GPCR及其G蛋白及其活性的更復(fù)雜理解，最終以更安全的藥物、更快的速度和更低的成本造?；颊摺Ｕ雇磥?lái)，他們打算更深入地探索遺傳變異如何影響GPCR作用藥物樣化合物的方式。

Martemyanov表示：“我們的最終目標(biāo)是能夠預(yù)測(cè)人們攜帶的個(gè)體變異如何對(duì)藥物作出反應(yīng)，從而為藥物的定制化處方鋪平道路，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)?！?/p>

參考文獻(xiàn)：“Rules and mechanisms governing G protein coupling selectivity of GPCRs.”

編輯：周敏

排版：李麗