在最新的一項(xiàng)科學(xué)研究中，Salk研究所的Ye Zheng博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，包括助理教授Jesse Dixon博士，通過對轉(zhuǎn)基因小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)了一種名為Foxp3的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）發(fā)育過程中起到關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了關(guān)于免疫系統(tǒng)如何在健康和疾病狀態(tài)下工作的新見解，并為未來的免疫調(diào)節(jié)治療提供了可能的新途徑。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的和平使者，它們的主要功能是抑制免疫反應(yīng)，防止機(jī)體對自身細(xì)胞的攻擊。在發(fā)表于《自然通訊》的研究報(bào)告中，研究團(tuán)隊(duì)指出，他們通過比較調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其前體細(xì)胞的3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的獨(dú)特3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是在T細(xì)胞譜系特化過程中逐漸建立起來的，這一結(jié)構(gòu)的變化與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)展的軌跡一致。

染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，即染色體的3D形狀，以及哪些基因可以被促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)展的蛋白質(zhì)所訪問，對細(xì)胞行為產(chǎn)生影響。DNA鏈攜帶著構(gòu)成細(xì)胞的指令，它們被蛋白質(zhì)和RNA包裹，并且纏繞成3D結(jié)構(gòu)的染色質(zhì)。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化能夠暴露或隱藏對整個(gè)細(xì)胞行為負(fù)責(zé)的遺傳代碼區(qū)域。

研究人員將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較，效應(yīng)性T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起到相反的作用，它們激發(fā)攻擊并指導(dǎo)其他免疫細(xì)胞進(jìn)行戰(zhàn)斗。通過這一比較，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些只存在于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的獨(dú)特Foxp3結(jié)合區(qū)域，這確認(rèn)了Foxp3和和平維護(hù)的免疫細(xì)胞之間的特殊關(guān)系。

rom left: Dongsung Lee and Jesse Dixon. [Salk Institute]

該研究進(jìn)一步觀察到調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有獨(dú)特的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，即DNA環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，與Foxp3結(jié)合的基因被物理上拉近到控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞身份的基因，使得Foxp3更容易促進(jìn)身份形成基因的表達(dá)。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Foxp3是必需的，以創(chuàng)建調(diào)節(jié)性T細(xì)胞獨(dú)有的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。之前的研究指出，兩個(gè)Foxp3蛋白以特殊方式配對來創(chuàng)建這些DNA環(huán)。但最新的研究表明，這些配對不是形成特征環(huán)結(jié)構(gòu)所必需的，暗示可能還有其他含F(xiàn)oxp3蛋白的復(fù)合物參與其中。

因此，F(xiàn)oxp3在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育中的作用不僅僅是一個(gè)簡單的基因開關(guān)，它在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中監(jiān)管更大范圍的基因結(jié)構(gòu)變化。Foxp3所導(dǎo)致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，反過來指導(dǎo)了和平使者免疫細(xì)胞的功能成功。

研究的這些發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)模型，展示了在細(xì)胞分化的晚期或終末階段，特定譜系的轉(zhuǎn)錄因子如何工作。在成熟的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中，一旦3D基因組結(jié)構(gòu)形成，F(xiàn)oxp3在維護(hù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的作用似乎相對較小。相反，F(xiàn)oxp3作為轉(zhuǎn)錄因子，通過利用Treg特有的染色質(zhì)環(huán)結(jié)構(gòu)促進(jìn)的啟動(dòng)子-增強(qiáng)子近距離聯(lián)系，激活或抑制基因表達(dá)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，如果能夠找到方法調(diào)節(jié)Foxp3的活性，就可能控制免疫抑制。提高Foxp3的活性可能增強(qiáng)免疫抑制作用，用于治療自身免疫性疾病。而降低Foxp3的活性可能減弱免疫抑制作用，有助于對抗癌癥腫瘤，因?yàn)橥ǔＵ{(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)滲透到腫瘤中并抑制其他免疫細(xì)胞的活動(dòng)。

未來的研究需要進(jìn)一步理解Foxp3如何與其他蛋白質(zhì)一起創(chuàng)建調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的DNA環(huán)。隨著研究人員揭示更多關(guān)于Foxp3和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的細(xì)節(jié)，他們希望Foxp3能成為調(diào)節(jié)免疫抑制的治療方法中的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：“Foxp3 orchestrates reorganization of chromatin architecture to establish regulatory T cell identity.”

編輯：王洪

排版：李麗