南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院郭霞團隊與南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健團隊、深圳市病毒腫瘤學(xué)重點實驗室李欣團隊合作，揭示了N4-乙酰胞苷（ac4C）修飾促進宮頸癌進程與免疫抑制的新機制。近日，相關(guān)成果發(fā)表于《先進科學(xué)》。

“ac4C修飾可能與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但其中機制尚未闡釋十分清晰?！闭撐耐ㄓ嵶髡吖急硎?，該研究揭示了NAT10（N-乙酰轉(zhuǎn)移酶）介導(dǎo)的ac4C修飾通過促進糖酵解作用，增強了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在宮頸癌免疫微環(huán)境的浸潤，并誘導(dǎo)了宮頸癌免疫抑制的發(fā)生，從而加速宮頸癌發(fā)展進程；通過抑制NAT10可與PD-L1阻斷免疫治療起到協(xié)同增效作用。

研究人員通過臨床組織樣本、動物和細(xì)胞水平的一系列實驗，從組織芯片分析、細(xì)胞功能實驗和分子機制三個不同層面闡述了NAT10介導(dǎo)的ac4C-RNA修飾在宮頸癌進展中扮演的“促癌”的角色。同時利用mRNA穩(wěn)定性實驗、acRIP-qPCR、NAT10突變載體的構(gòu)建等實驗闡述了NAT10通過ac4C依賴的方式使得FOXP1的翻譯效率增強，且發(fā)現(xiàn)了FOXP1作為轉(zhuǎn)錄因子可激活糖代謝關(guān)鍵酶GLUT4和KHK的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞的糖酵解水平顯著增加。

更重要的是，研究人員首次發(fā)現(xiàn)NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾所導(dǎo)致的宮頸癌細(xì)胞糖酵解增強、乳酸生成的增加促進了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在宮頸癌免疫微環(huán)境的浸潤，并誘導(dǎo)了宮頸癌免疫抑制的發(fā)生。并且，NAT10敲低與PD-L1阻斷治療的協(xié)同作用，通過降低宮頸癌細(xì)胞的糖酵解水平，減少乳酸的產(chǎn)生，改善腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，最終起到協(xié)同增效抑制了腫瘤的進展。

郭霞表示，該研究發(fā)現(xiàn)NAT10可作為宮頸癌進程中代謝和免疫聯(lián)合治療的潛在靶點，探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治療在宮頸癌進展中的協(xié)同治療作用，提示宮頸癌治療中靶向新型ac4C修飾具有很好的應(yīng)用前景，為未來以NAT10為靶點的藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202302705

來源：《先進科學(xué)》、中國科學(xué)報