美國科學家研究顯示，一種結構改良的抗真菌藥其毒性在小鼠和人類腎臟細胞中有所降低，同時保持其抗菌特性。這一進展或增加此類對抗致命真菌感染的治療方法的臨床效益和安全性。相關研究11月9日發(fā)表于《自然》。

兩性霉素（AmB）是一種細菌產(chǎn)生的抗真菌劑，作為對抗嚴重真菌感染的最后一道防線使用已有數(shù)十年歷史。它會形成一種海綿樣的凝結物，與稱為麥角固醇（存在于細菌和真菌細胞中，作用類似哺乳動物的膽固醇）的分子結合。這一結合會導致麥角固醇從細胞膜中抽出，導致真菌細胞死亡。

盡管其在治療方面具有有效性，但AmB對人體有很高的毒性，尤其是對腎臟細胞。但這一毒性是否由于導致真菌細胞死亡的同一機制所致尚不清楚。

伊利諾伊大學香檳分校的Martin Burke和同事創(chuàng)造了一些AmB的類似物，改變了這些分子中和固醇結合的部分，旨在觀察這些改變?nèi)绾斡绊懮锘钚?。用這些類似物在人體腎臟細胞中測試發(fā)現(xiàn)，腎臟細胞死亡是由于AmB與腎臟細胞膜中膽固醇的結合和抽取所致。

研究者隨后設計了AmB的一種變體，能結合和抽取真菌的麥角固醇，而非哺乳動物膽固醇，能緩解對腎臟的毒性。得到的化合物（作者將其命名為AM-2-19）在人類腎臟細胞和小鼠中對腎臟無害，同時作為抗真菌治療仍有很好療效。這一治療對抗菌藥耐藥性的抵抗也相對較強。

“AM-2-19的意思是‘Arun Maji，實驗記錄本2，第19頁’。”論文第一作者、伊利諾伊大學香檳分校的Arun Maji說，“早知道就給它起個別的名字了“。

這種作用機制在許多抗真菌分子中都得到了保留，研究者認為，這一技術可用于降低更多藥物治療中的毒性，增加其臨床有效性。

高分辨率下揭示了一種重要但毒性很強的抗真菌劑的作用機制1。自組裝的兩性霉素B海綿可以迅速從細胞中提取固醇，這種源自水平的理解帶來了一種突破性的腎臟保護的抗真菌劑。圖片來自：Jose Vazquez

研究者們對有潛力的候選化合物進行大量的有效性和毒性測試，包含體內(nèi)和體外兩方面。圖中從左往右依次為：Arun Maji, Agnieszka Lewandowska和Corinne Soutar。圖片來自：Michelle Hassel

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06710-4

來源：中國科學報