加州大學洛杉磯分校的科學家們最近發(fā)現(xiàn)了一個新的膽固醇處理過程，這一過程發(fā)生在飲食中的膽固醇被小腸處理并釋放到血液中之前。這一發(fā)現(xiàn)可能為膽固醇治療開辟了一條新的途徑。

盡管現(xiàn)有的藥物和他汀類藥物影響了這一過程的一部分，但UCLA的研究實驗室正在研究的一種實驗性藥物似乎專門針對新發(fā)現(xiàn)的途徑，可能為膽固醇管理工具箱增添了一種新的方法。

該研究的高級作者、病理學與實驗醫(yī)學以及生物化學教授、研究員Peter Tontonoz博士表示：“我們的結果表明，Aster蛋白家族中的某些蛋白在膽固醇的吸收和攝取過程中起著至關重要的作用。Aster途徑似乎是一個潛在的有吸引力的目標，用于限制腸道膽固醇吸收并降低血漿膽固醇水平?！?/p>

研究團隊在《科學》雜志上發(fā)表的文章中寫道：“腸道吸收是系統(tǒng)性膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要貢獻者。尼曼-匹克C1樣1（NPC1L1）蛋白在飲食膽固醇攝取的初始步驟中起輔助作用，但NPC1L1下游膽固醇如何移動尚不清楚?！?/p>

他們發(fā)現(xiàn)，Aster-B和Aster-C對于腸細胞中非囊泡膽固醇的運動至關重要。NPC1L1的缺失會減少可獲得的細胞質膜（PM）膽固醇，并消除Aster在腸刷狀緣的招募。缺乏Aster的腸細胞會積累PM膽固醇，并顯示內質網膽固醇耗盡。

缺乏Aster的小鼠膽固醇吸收受損，并且能夠抵御因飲食引起的高膽固醇血癥。最后，可以用一種小分子抑制劑針對Aster途徑，以操縱膽固醇攝取。“這些發(fā)現(xiàn)將Aster途徑確定為飲食脂質吸收中生理上重要且具有藥理學可操作性的節(jié)點?！?/p>

多步驟過程 食物中的膽固醇被小腸內壁的細胞——腸細胞——吸收，這里它被處理成最終到達血液的小滴。但這一旅程涉及多個步驟。

自由膽固醇被一種叫做NPC1L1的蛋白質吸入細胞的質膜。然后，它必須移動到細胞中另一個膜狀網絡，即內質網（ER）。這是ACAT2酶準備膽固醇進行包裝和運輸?shù)牡胤?，這個過程稱為酯化。

科學家們不知道膽固醇如何找到自己的方式進入內質網以便ACAT2作用。在這項研究中，研究人員調查了Aster蛋白家族，該家族已知能夠結合膽固醇并幫助其從一個膜移動到另一個膜。

Tontonoz博士說：“膽固醇如何通過NPC1L1進入細胞，到達內質網進行酯化和膽固醇合成調節(jié)，一直是一個長期懸而未決的謎。我們通過顯示Aster蛋白家族的兩個成員——Aster-B和-C——提供了NPC1L1和ACAT2之間的聯(lián)系，解開了這個謎。通過附著在質膜上，這些蛋白質促進膽固醇運輸?shù)絻荣|網?！?/p>

此前已經理解到NPC1L1是一個關鍵參與者，但這項研究將這一過程分解為不同的步驟。當NPC1L1從腸道拉動膽固醇進入腸細胞時，它觸發(fā)了Aster蛋白的招募。

順序且不可替代的角色 作者寫道：“我們表明，NPC1L1和Aster在將飲食膽固醇從腸腔輸送到腸細胞ER中起著順序性的、不可替代的作用?！?/p>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，Aster蛋白可能為控制膽固醇水平提供了一個新的治療目標。當Aster-B和-C的作用被阻斷時，細胞膽固醇儲存減少，膽固醇處理受損。

一種現(xiàn)有藥物，依折麥布，針對NPC1L1，抑制ACAT2的活性，并減少膽固醇吸收。有時它與他汀類藥物聯(lián)合使用以降低血液膽固醇。但依折麥布不能足夠結合Aster來阻止所有膽固醇運輸。

然而，研究團隊已經確定了一種實驗性藥物——一種稱為AI-3d的小分子——它強效地抑制Aster-A、-B和-C。在一系列對小鼠和人類細胞的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，該藥物通過直接針對Aster的效應來抑制膽固醇吸收。

參考文獻：Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake

編輯：周敏

排版：李麗