免疫療法利用經(jīng)過改良的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞已經(jīng)顯著改善了兒童患有復(fù)發(fā)和反復(fù)發(fā)作白血病的患者的生存率。然而，這些治療方法在固體腫瘤的治療中效果不佳，并且可能導(dǎo)致顯著的毒性反應(yīng)?，F(xiàn)在，圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員通過在CAR-T細(xì)胞中添加模塊化嵌合細(xì)胞因子受體，提高了這些細(xì)胞在多種實(shí)體瘤模型中的療效。

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上，文章名為《亮氨酸拉鏈基礎(chǔ)細(xì)胞因子受體：增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性的模塊化平臺(tái)》“Leucine zipper-based cytokine receptors: A modular platform to enhance CAR T cell antitumor activity.”。

研究人員寫道：“實(shí)體瘤中細(xì)胞因子的有限供應(yīng)阻礙了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性的維持?！薄癈AR-T細(xì)胞中的細(xì)胞因子受體信號(hào)通路可以通過轉(zhuǎn)基因表達(dá)或向腫瘤注射細(xì)胞因子，或通過工程化激活同源細(xì)胞因子受體來激活。然而，這些策略受到通過激活旁觀細(xì)胞引起的毒性的限制，受到細(xì)胞因子的亞優(yōu)生物分布的限制，以及同源受體的下調(diào)的限制。在這里，我們展示了用兩個(gè)亮氨酸拉鏈基序替換T細(xì)胞中的細(xì)胞因子受體的胞外結(jié)構(gòu)域提供了最佳的JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)?！?/p>

第一作者M(jìn)atthew Bell博士解釋說：“我們?cè)O(shè)計(jì)了模塊化嵌合細(xì)胞因子受體，并證明它們提高了CAR-T細(xì)胞的效果?！薄案鶕?jù)我們的模型，這項(xiàng)技術(shù)有潛力廣泛改善實(shí)體瘤和腦瘤的CAR-T細(xì)胞療法。”

實(shí)體瘤產(chǎn)生抗免疫信號(hào)，關(guān)閉CAR-T細(xì)胞，使治療效果降低。為了克服這一點(diǎn)，研究人員將CAR-T細(xì)胞與注射細(xì)胞因子結(jié)合起來，但這可能導(dǎo)致意外的毒性反應(yīng)。圣裘德系統(tǒng)允許科學(xué)家僅將細(xì)胞因子的促免疫信號(hào)傳遞給CAR-T細(xì)胞，消除全身毒性。

Bell博士說：“我們的系統(tǒng)限制了細(xì)胞因子信號(hào)的影響僅限于工程化的細(xì)胞?！薄胺催^來，這降低了細(xì)胞因子相關(guān)毒性的機(jī)會(huì)，并為這些CAR-T細(xì)胞在抑制性腫瘤微環(huán)境中有效運(yùn)作提供了一個(gè)信號(hào)?！?/p>

該研究小組使用亮氨酸拉鏈將不同細(xì)胞因子受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域替換，創(chuàng)建了恒定活躍的受體。與傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)任何這些嵌合細(xì)胞因子受體的CAR-T細(xì)胞在細(xì)胞系和小鼠模型中對(duì)多種癌癥類型具有卓越的抗腫瘤活性。盡管這些嵌合細(xì)胞因子受體給CAR-T細(xì)胞提供了持續(xù)的“開啟”信號(hào)，但它們不誘導(dǎo)非特異性的CAR-T細(xì)胞增殖。

Gottschalk博士解釋說：“令我們高興的是，這些受體只是略微激活細(xì)胞因子通路?！薄霸谌狈δ[瘤細(xì)胞的情況下，這些受體提高了CAR-T細(xì)胞的存活而不擴(kuò)增。為了優(yōu)化設(shè)計(jì)和表征我們的嵌合細(xì)胞因子受體，我們與包括Giedre Krenciute、Jiyang Yu、Junmin Peng、Hongbo Chi和Madan Babu在內(nèi)的圣裘德的幾位研究人員密切合作?！?/p>

“最終，我們找到了一種提高CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性的方法，這種方法可能比注射細(xì)胞因子更有效且更安全?！盉ell博士總結(jié)道。

參考文獻(xiàn)：“Leucine zipper-based cytokine receptors: A modular platform to enhance CAR T cell antitumor activity.”

編輯：王洪

排版：李麗