代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）是全球最普遍的肝臟疾病，發(fā)病率高達(dá)25.2%，其中代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的進(jìn)一步發(fā)展形式。MASH表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷和肝臟炎癥，部分患者會(huì)進(jìn)一步惡化至肝纖維化、肝硬化及肝癌，而臨床上針對MASH有效的治療方式還非常有限。因此，尋找潛在治療靶點(diǎn)以及有效的治療藥物具有重大科學(xué)意義。煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）屬于配體門控型離子通道蛋白，在神經(jīng)細(xì)胞及非神經(jīng)細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但非神經(jīng)細(xì)胞中nAChR的生理病理學(xué)功能還鮮為人知。

近日，南京大學(xué)現(xiàn)代生物研究院王麗蕊教授團(tuán)隊(duì)與溫州醫(yī)科大學(xué)鄭明華教授以及北京地壇醫(yī)院楊松教授合作，發(fā)現(xiàn)CHRNA4能夠特異性表達(dá)在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，并且在MASH小鼠和患者的肝臟中顯著上升，與MASH嚴(yán)重程度正相關(guān)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CHRNA4內(nèi)源性配體乙酰膽堿的來源是肝臟中的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞在MASH發(fā)展過程中數(shù)量增多，產(chǎn)生更多的乙酰膽堿以激活并上調(diào)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的CHRNA4。另一方面，尼古丁是CHRNA4的外源性配體，也能夠激活并上調(diào)CHRNA4的表達(dá)。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，CHRNA4作為鈣離子通道蛋白，被配體激活后，能夠引發(fā)鈣離子內(nèi)流，激活肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥基因的表達(dá)以及炎癥因子的釋放，加速M(fèi)ASH的發(fā)展。研究人員還發(fā)現(xiàn)特異性敲除肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的Chrna4或者使用CHRNA4受體的小分子拮抗劑Lobeline，能夠明顯緩解飲食誘導(dǎo)造成或吸煙加重的MASH癥狀。

總之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿-CHRNA4作為免疫細(xì)胞與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間的交流樞紐，顯著加速了MASH的發(fā)病進(jìn)程；另外，該研究證明CHRNA4可能是介導(dǎo)香煙中的尼古丁加重MASH發(fā)展的分子靶點(diǎn)；最后該研究提示以Lobeline為先導(dǎo)化合物研發(fā)靶向CHRNA4的新型MASH治療藥物將具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

該研究成果以“Hepatocyte CHRNA4 mediates the MASH-promotive effects of immune cells-produced acetylcholine and smoking exposure in mice and humans”為題發(fā)表于代謝領(lǐng)域國際頂級(jí)期刊Cell Metabolism。本研究通訊作者為南京大學(xué)王麗蕊教授，溫州醫(yī)科大學(xué)鄭明華教授以及北京地壇醫(yī)院楊松教授，感謝鄭明華教授及楊松教授為本研究提供寶貴的臨床樣本。本文第一作者為博士研究生潘楚玥、劉俊和高穎生，第一通訊單位為南京大學(xué)。本課題獲得了南京大學(xué)“高層次人才啟動(dòng)基金”、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

CHRNA4調(diào)控MASH發(fā)展進(jìn)程示意圖

在MASH小鼠和患者的肝臟中，免疫細(xì)胞分泌的乙酰膽堿以及香煙煙霧中的尼古丁能夠上調(diào)并激活肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上的鈣離子通道蛋白CHRNA4，進(jìn)而誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，激活炎癥信號(hào)通路，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子，趨化因子又將招募更多的免疫細(xì)胞，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重肝臟炎癥，促進(jìn)MASH的發(fā)展。相反，CHRNA4的拮抗劑Lobeline可以阻止乙酰膽堿或尼古丁與CHRNA4的結(jié)合，緩解MASH。

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來源：南京大學(xué)