巨細(xì)胞病毒(CMV)是一種常見的β-皰疹病毒，是移植受者最常見的病毒感染之一。對于免疫功能低下的患者，在經(jīng)歷造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植后感染CMV可能會導(dǎo)致移植失敗甚至患者死亡等嚴(yán)重后果。

目前，我國移植后難治性CMV感染的患者治療方案較為有限，現(xiàn)有藥物具有潛在嚴(yán)重的副作用，也可能會要求患者住院或者導(dǎo)致住院時間延長，因此臨床上迫切需要創(chuàng)新、療效好且安全性高的治療藥物。

近日，澎湃新聞（www.thepaper.cn）從國家藥監(jiān)局獲悉，抗病毒感染領(lǐng)域藥物馬立巴韋片（商品名：抑泰之）正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，適用于治療造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植后巨細(xì)胞病毒感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴或不伴基因型耐藥）的成人患者。

針對移植術(shù)后的巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)問題，澎湃新聞采訪了蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員吳德沛教授和西安交通大學(xué)器官移植研究所所長、中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會主任委員薛武軍教授。專家表示，移植術(shù)后感染的發(fā)生發(fā)展主要取決于病原體、宿主的免疫功能狀態(tài)及抗感染藥物之間的動態(tài)平衡，CMV感染是移植后最嚴(yán)重的病毒感染并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)30%-80%。在健康人群中常常為隱匿型感染，但對免疫低下或移植人群來說，會導(dǎo)致彌漫性感染以及嚴(yán)重并發(fā)癥。

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員吳德沛教授。受訪者 供圖

西安交通大學(xué)器官移植研究所所長、中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會主任委員薛武軍教授。受訪者供圖

移植治療后巨細(xì)胞病毒感染發(fā)生率達(dá)30%-80%

巨細(xì)胞病毒作為一種人群廣泛感染的皰疹病毒，對造血干細(xì)胞移植患者的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。臨床上，在實(shí)體器官移植受者中的發(fā)生率為16%-56%，在造血干細(xì)胞移植受者中的發(fā)生率為30%-80%。對于免疫功能低下的患者，CMV感染可能會危及生命。

專家介紹，在經(jīng)歷造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植后，患者不可避免會因應(yīng)用免疫抑制劑而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)抑制。此時，如果發(fā)生CMV感染可能會導(dǎo)致移植失敗等嚴(yán)重后果，在極端情況下甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。

薛武軍表示，在移植手術(shù)中，抗感染是很多臨床醫(yī)生需要突破的一個重點(diǎn)問題，主要會發(fā)生供體感染、醫(yī)源性感染和多重耐藥感染。對于一臺移植手術(shù)來說，抗感染工作不僅僅發(fā)生在手術(shù)臺上，而是要形成一個全鏈條式的預(yù)防和治療，從獲取供體器官到患者順利出院，每個環(huán)節(jié)都需要開展必要的抗感染工作。

移植相關(guān)感染的病原體主要為細(xì)菌、病毒、真菌和卡氏肺孢子蟲等。伴隨著造血系統(tǒng)各個細(xì)胞移植后數(shù)量和功能的恢復(fù)，感染的特點(diǎn)和病原體在不同時期也有所不同。吳德沛表示，“移植相關(guān)的病毒感染是臨床上比較棘手的問題，尤其是CMV感染和EB病毒感染，其中CMV感染是最嚴(yán)重的病毒感染并發(fā)癥，多發(fā)生于移植后中晚期，感染和再激活是移植后患者生存的不良預(yù)后因素，給臨床診治帶來了很大挑戰(zhàn)，包括移植后感染在內(nèi)的并發(fā)癥防治是精準(zhǔn)移植的重要環(huán)節(jié)。”

“CMV感染是移植后常見而嚴(yán)重的病毒感染，發(fā)生率高達(dá)30%-80%。在健康人群中常為隱匿型感染，但對免疫低下或移植人群來說，會導(dǎo)致急慢性感染以及嚴(yán)重并發(fā)癥。”吳德沛提到，對于異基因移植受者而言，CMV血清學(xué)陽性是CMV感染最重要的危險因素，而我國異基因移植患者移植前的血清學(xué)陽性率最高可達(dá)92%，若不采取預(yù)防措施，80%的患者在移植后出現(xiàn)CMV再激活。CMV感染導(dǎo)致的CMV病涉及幾乎所有人體器官系統(tǒng)，可引發(fā)嚴(yán)重視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸道出血、肝炎、胰腺炎等病癥，甚至發(fā)生進(jìn)行性肺炎，嚴(yán)重低氧血癥、彌散性血管內(nèi)凝血和器官衰竭等癥狀而導(dǎo)致患者死亡。

此外，專家表示，CMV感染還可通過影響免疫系統(tǒng)功能而導(dǎo)致其他病原體感染和移植物抗宿主病的發(fā)生風(fēng)險的增加，從而影響移植患者預(yù)后，導(dǎo)致患者住院時間延長和花費(fèi)增加。

“在腎臟移植手術(shù)方面，技術(shù)上的難關(guān)一是排斥，一個是感染，由于免疫抑制后排斥反應(yīng)降低，人的抵抗力下降，感染的可能性就提高了?！毖ξ滠娨蔡岬?，在腎臟移植手術(shù)中，排斥反應(yīng)和感染是影響移植物長期存活的一對矛盾體。從獲取、保存、修復(fù)到移植再到預(yù)防排斥的免疫抑制治療等多因素容易引起繼發(fā)感染，腎臟移植需要全鏈條的預(yù)防，臨床一直在追求的就是最低的排斥和最低的感染發(fā)生率。

“精準(zhǔn)移植”強(qiáng)調(diào)移植治療要精準(zhǔn)化、個體化

目前，治療移植后CMV感染的現(xiàn)有方案可能存在潛在的嚴(yán)重副反應(yīng)，也可能無法充分抑制病毒復(fù)制?！澳壳耙痪€藥物的作用靶點(diǎn)均為DNA聚合酶，容易發(fā)生交叉耐藥，并且由于給藥方式的原因，現(xiàn)有治療方案往往需要患者住院治療或延長住院時間?！眳堑屡嬲f。

目前臨床上現(xiàn)有的針對CMV病毒感染治療方案并不能滿足所有患者的需求，部分患者在接受合理的抗CMV治療2周后，病毒載量維持不變或上升，伴或不伴有CMV病的癥狀體征，沒有改善或者持續(xù)進(jìn)展。難治復(fù)發(fā)CMV患者在臨床中存在諸多未被滿足的需求，首先是療效性方面，這部分患者經(jīng)傳統(tǒng)藥物規(guī)范治療后，往往病毒載量或臨床癥狀改善不佳，面臨疾病進(jìn)展風(fēng)險，其次是安全性方面，常用的一線抗CMV藥物存在骨髓抑制、腎毒性、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，影響了患者的藥物使用。

近日，馬立巴韋片正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，適用于治療造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植后巨細(xì)胞病毒感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴或不伴基因型耐藥）的成人患者。吳德沛表示，馬立巴韋片是全球首個，且目前唯一一個靶向并抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒制劑，它的獲批將為中國難治性（伴或不伴耐藥）CMV感染或疾病的移植患者提供一種全新的口服治療選擇。

吳德沛介紹，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，在伴或不伴耐藥的難治性CMV感染患者中，馬立巴韋治療8周時的CMV病毒血癥清除率高于常規(guī)治療組2倍以上（55.7% vs. 23.9%）。骨髓抑制和腎毒性發(fā)生風(fēng)險較常規(guī)治療組更低。

“在腎移植的圍手術(shù)期內(nèi)，巨細(xì)胞病毒感染就是一種非常普遍的感染，需要采取移植前篩查、移植后通過口服藥物進(jìn)行預(yù)防等一系列方式降低感染風(fēng)險, 但仍然有部分患者會發(fā)生感染, 一旦發(fā)現(xiàn)CMV感染要及時治療?！毖ξ滠姳硎?。

此外，在吳德沛看來，創(chuàng)新高效檢測新技術(shù)，研發(fā)新型藥物，檢測病毒攜帶情況等有助于感染的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，抗感染療效的動態(tài)評估，也有助于難治耐藥患者的有效治療和藥物毒副反應(yīng)的減少。

吳德沛強(qiáng)調(diào)，骨髓移植要“精準(zhǔn)移植”?！霸煅杉?xì)胞移植中的精準(zhǔn)移植的概念其核心是精準(zhǔn)二字，具體內(nèi)容隨著研究的發(fā)展與時俱進(jìn)、不斷創(chuàng)新?！本珳?zhǔn)移植的要求貫穿移植全過程，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，從本病的評估、移植前預(yù)處理到供體選擇和細(xì)胞輸注，再到移植后維持治療、復(fù)發(fā)和并發(fā)癥防治等等。每一個環(huán)節(jié)都強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)化、個體化，以求獲得最大的療效和最小的副反應(yīng)，制定最合適每一個患者的全程管理策略。

薛武軍也表示，當(dāng)前的移植治療要采取個體精準(zhǔn)化的免疫抑制治療?！懊總€患者有不同的代謝特征，我們還要監(jiān)測腎臟功能、其他檢測指標(biāo)，更重要的還有用藥的藥物濃度，根據(jù)用藥的濃度和腎臟功能動態(tài)的觀察和調(diào)整具體用藥的劑量。只這樣才能既預(yù)防排斥反應(yīng)，也不會因免疫力低下而導(dǎo)致感染，以及引起藥物毒副作用?！毖ξ滠娬f。

來源：澎湃新聞