即使在新冠疫情期間接種了數(shù)十億劑疫苗后，信使核糖核酸（mRNA）疫苗仍令人驚訝。近日，《自然》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，mRNA疫苗可能會(huì)促使細(xì)胞產(chǎn)生少量意想不到的蛋白質(zhì)。研究人員提出一種解決方案，有助于使未來(lái)基于mRNA的疫苗或藥物更安全、更有效。

mRNA引導(dǎo)細(xì)胞的核糖體產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)。

英國(guó)利茲大學(xué)的病毒學(xué)家Stephen Griffin表示，這項(xiàng)“里程碑式的研究”為細(xì)胞如何從天然和人工mRNA中制造蛋白質(zhì)提供了新的見解。他補(bǔ)充說(shuō)：“未來(lái)，RNA技術(shù)在疫苗之外的一些更廣泛的治療用途可能涉及更高、更頻繁的給藥，因此任何可能的問(wèn)題都需要解決?！?/p>

mRNA鏈將細(xì)胞基因編碼的藍(lán)圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質(zhì)制造機(jī)器。核糖體一次讀取mRNA的3個(gè)堿基，每個(gè)所謂的密碼子都指定蛋白質(zhì)中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質(zhì)配方的人工mRNA組成。對(duì)于疫苗來(lái)說(shuō)，目標(biāo)是對(duì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，例如新冠病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導(dǎo)人體自身細(xì)胞產(chǎn)生一種可以治療疾病的蛋白質(zhì)。

但是，由于外來(lái)RNA通常意味著病毒正在攻擊，細(xì)胞往往會(huì)識(shí)別并破壞它。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó和Drew Weissman幾十年前就發(fā)現(xiàn)，如果他們改變了mRNA的一個(gè)堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么經(jīng)過(guò)修飾的鏈可以在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)躲避這種破壞，使細(xì)胞能夠制造出預(yù)期的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究有助于加快開發(fā)潛在的mRNA疫苗和療法。

然而，這項(xiàng)新工作發(fā)現(xiàn)，RNA修飾策略有一個(gè)陷阱。英國(guó)劍橋大學(xué)的毒理學(xué)家Anne Willis、James Thaventhiran及同事都想知道，假尿嘧啶可能對(duì)蛋白質(zhì)制造過(guò)程產(chǎn)生什么影響？核糖體有時(shí)會(huì)錯(cuò)誤地讀取天然mRNA，當(dāng)插入改變的堿基時(shí)這種錯(cuò)誤是否會(huì)更常見？他們?cè)O(shè)計(jì)的mRNA，只有當(dāng)核糖體“滑動(dòng)”并開始錯(cuò)誤地讀取3個(gè)字母的密碼子時(shí)，才會(huì)促使培養(yǎng)皿中的細(xì)胞產(chǎn)生熒光蛋白，這種錯(cuò)誤被稱為移碼。對(duì)于天然mRNA，這通常會(huì)產(chǎn)生被細(xì)胞分解的無(wú)活性蛋白質(zhì)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)輝瑞和莫德納公司生產(chǎn)的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導(dǎo)移碼蛋白。在他們的實(shí)驗(yàn)中，大約8%的實(shí)驗(yàn)mRNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)發(fā)生了移碼。

為了測(cè)試同樣的效果是否會(huì)在體內(nèi)發(fā)生，研究小組比較了接種輝瑞公司生產(chǎn)的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用較少的基于DNA的疫苗的小鼠免疫反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，接種輝瑞疫苗的小鼠產(chǎn)生了針對(duì)移碼衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒(méi)有。

研究人員隨后檢查了20名接種阿斯利康疫苗的人和21名接種輝瑞疫苗的人的免疫反應(yīng)。大約1/3的輝瑞疫苗接種者的血液樣本顯示出對(duì)移碼蛋白的免疫反應(yīng)，阿斯利康疫苗接種者的樣本則沒(méi)有。研究人員說(shuō)，沒(méi)有人報(bào)告他們對(duì)特定疫苗有任何副作用，也沒(méi)有證據(jù)表明移碼蛋白是有害的。

劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)在新聞發(fā)布會(huì)上強(qiáng)調(diào)，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。Karikó指出，當(dāng)受感染的細(xì)胞產(chǎn)生病毒蛋白時(shí)，移碼經(jīng)常自然發(fā)生，這些移碼蛋白可以自然地?cái)U(kuò)大身體的免疫反應(yīng)。

但Thaventhiran表示，移碼在mRNA技術(shù)的其他應(yīng)用中可能更為重要，例如癌癥疫苗，該疫苗旨在觸發(fā)對(duì)腫瘤特異性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。癌癥患者可能接受了其他改變自身免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯(cuò)誤蛋白質(zhì)和可能引發(fā)的任何免疫反應(yīng)的影響。

劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)揭示了產(chǎn)生移碼的原因，以及避免它們的可能方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)核糖體遇到假尿嘧啶時(shí)速度會(huì)減慢，尤其是當(dāng)序列中包含幾個(gè)假尿嘧啶時(shí)。Willis說(shuō)，這可能是因?yàn)楦淖兊膲A基與核糖體“不像標(biāo)準(zhǔn)堿基那樣適合”，這增加了移碼的機(jī)會(huì)。研究人員還開發(fā)了一種算法，可以識(shí)別潛在的問(wèn)題序列，并用不太可能導(dǎo)致失誤的序列替換它們。Willis說(shuō)，因?yàn)橛型x密碼子，所以仍然會(huì)產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)，只是更準(zhǔn)確。

德國(guó)法蘭克福歌德大學(xué)的分子生物學(xué)家Rolf Marschalek說(shuō)，希望看到更多證據(jù)才能確信移碼是修飾mRNA的一個(gè)重要問(wèn)題。但他也認(rèn)為，這項(xiàng)新研究并不是擔(dān)心mRNA疫苗安全性的理由。“更大的問(wèn)題是，人們低估了奧密克戎變異株，沒(méi)有得到最新的加強(qiáng)針?！?/p>

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)