近日，研究人員在佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所馬修·迪斯尼博士的實(shí)驗(yàn)室取得了重要突破，關(guān)于帕金森病和其他α-突觸核蛋白病的發(fā)病機(jī)制。這項(xiàng)研究揭示了一種新的方法，通過結(jié)合并選擇性降解其相應(yīng)的mRNA，來降低帕金森病和其他α-突觸核蛋白病的核心物質(zhì)α-突觸核蛋白。由于α-突觸核蛋白是一種無序蛋白，通常被稱為“難以藥物化”，因?yàn)樗狈π》肿涌梢越Y(jié)合的口袋。

研究團(tuán)隊(duì)將RNA結(jié)合的小分子轉(zhuǎn)化為核糖核酸靶向嵌合物（RiboTAC），顯著提高了其效力，同時(shí)保持對(duì)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的選擇性。這項(xiàng)研究為小分子能夠靶向人類RNA結(jié)構(gòu)元素，并通過外源遞送小分子來實(shí)現(xiàn)核糖開關(guān)樣控制翻譯提供了支持。該研究的結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，題為“通過靶向其結(jié)構(gòu)化mRNA與核糖核酸靶向嵌合物降低內(nèi)在無序蛋白α-突觸核蛋白水平”。

在帕金森病和其他α-突觸核蛋白病中，α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊、寡聚和形成纖維，然后在神經(jīng)元中傳播，在Lewy小體和Lewy神經(jīng)纖維中聚集，并傳播神經(jīng)退行。促使α-突觸核蛋白纖維化的一個(gè)主要因素是其濃度，因?yàn)镾NCA基因位點(diǎn)倍增的個(gè)體會(huì)發(fā)展出顯性遺傳的帕金森病，呈基因劑量效應(yīng)。

共同第一作者童宇權(quán)和張培元研究了一組與藥物相似的以RNA為重點(diǎn)的化合物，看它們?nèi)绾谓Y(jié)合到SNCA mRNA的5′ UTR。這一方法得到了Synucleozid-2.0，這是一種藥物樣小分子，通過抑制核糖體在SNCA mRNA上組裝來降低α-突觸核蛋白水平。

這種RNA結(jié)合小分子被轉(zhuǎn)化為RiboTAC以降解細(xì)胞內(nèi)SNCA mRNA。RNA測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，RiboTAC選擇性地降解SNCA mRNA以降低其蛋白水平，使其細(xì)胞保護(hù)效果比Synucleozid-2.0提高了五倍。

除了α-突觸核蛋白引起的病理機(jī)制外，帕金森病患者分化出的多巴胺能神經(jīng)元中觀察到了轉(zhuǎn)錄組范圍的RNA表達(dá)變化。Syn-RiboTAC還挽救了在帕金森病患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化的多巴胺能神經(jīng)元中異常表達(dá)的約50%基因的表達(dá)。

與具有結(jié)合機(jī)制的小分子不同，RiboTAC不需要結(jié)合到功能位點(diǎn)來產(chǎn)生活性。相反，它們可以結(jié)合到生物惰性位點(diǎn)，并導(dǎo)致內(nèi)源核酸酶降解它們。

此外，眾所周知，寡核苷酸模式是產(chǎn)生功能效應(yīng)以根除致病RNA的最常用手段。然而，這些大分子量化合物通常是注射用藥，穿透腦部較差且組織分布有限。

利用RiboTAC等異雙功能分子進(jìn)行有針對(duì)性的RNA降解，可能進(jìn)一步發(fā)展為具有更廣泛組織分布的分子，也可開發(fā)成口服生物活性藥物。

參考文獻(xiàn)：“Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera”

編輯：王洪

排版：李麗