一些類(lèi)型的迷幻藥物，如哌嗪和MDMA（搖頭丸），已顯示出對(duì)治療難以治愈的抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙有希望的療效。它們似乎通過(guò)促進(jìn)大腦神經(jīng)元之間新連接的形成來(lái)發(fā)揮作用。大腦形成新連接的能力被稱(chēng)為可塑性。

迄今為止，關(guān)于這些藥物如何促進(jìn)大腦可塑性的機(jī)制一直不清楚。如果能夠理解這些機(jī)制，可能就有可能開(kāi)發(fā)出相關(guān)藥物，可以促進(jìn)大腦可塑性而不引起不必要的致幻效果。

以前的研究發(fā)現(xiàn)，迷幻藥物通過(guò)與神經(jīng)元中的細(xì)胞受體結(jié)合，該受體稱(chēng)為5-羥色胺2A受體（5-HT2AR），來(lái)促進(jìn)可塑性。但是，與5-HT2AR結(jié)合的其他化合物并不會(huì)促進(jìn)可塑性，其中包括一些抗抑郁治療影響的化學(xué)信使——5-羥色胺。

由加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的David Olson博士領(lǐng)導(dǎo)的一支得到 NIH 資助的研究團(tuán)隊(duì)之前開(kāi)發(fā)了一種傳感器，可以區(qū)分與5-HT2AR結(jié)合的藥物中哪些具有致幻特性，哪些沒(méi)有。在一項(xiàng)新的研究中，該團(tuán)隊(duì)著手更好地理解為什么只有特定與5-HT2AR結(jié)合的化合物會(huì)推動(dòng)可塑性。這項(xiàng)研究的結(jié)果于2023年2月17日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

細(xì)胞內(nèi)有 5-HT2A 受體（多色）的神經(jīng)元（白色），但細(xì)胞表面沒(méi)有。大衛(wèi)·奧爾森/加州大學(xué)戴維斯分校

團(tuán)隊(duì)首先測(cè)試了許多已知結(jié)合到5-HT2AR的化合物的性質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，一種化合物穿越神經(jīng)元膜并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的能力，而不是其激活5-HT2AR的能力，預(yù)測(cè)了其促進(jìn)結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)的效果，這些結(jié)構(gòu)稱(chēng)為樹(shù)突棘，它們形成神經(jīng)元之間的連接。

研究人員接下來(lái)證實(shí)，5-HT2AR的簇可以在神經(jīng)元內(nèi)部以及其表面找到。能夠進(jìn)入神經(jīng)元并與這些內(nèi)部受體結(jié)合的化合物誘導(dǎo)了樹(shù)突棘的形成。只能與細(xì)胞外5-HT2AR結(jié)合的化合物，如5-羥色胺，沒(méi)有類(lèi)似的效果。

這些結(jié)果表明，神經(jīng)元內(nèi)外的5-HT2AR激活了不同的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑。當(dāng)研究人員使用電流使5-羥色胺等化合物進(jìn)入神經(jīng)元時(shí)，這些化合物促進(jìn)了樹(shù)突棘的生長(zhǎng)。

在工程化以產(chǎn)生一種可以將5-羥色胺引入細(xì)胞的蛋白質(zhì)的神經(jīng)元中，也觀察到了類(lèi)似的結(jié)果。將5-羥色胺引入細(xì)胞的神經(jīng)元形成了新的樹(shù)突棘。而只能與細(xì)胞外5-HT2AR結(jié)合的5-羥色胺在這方面沒(méi)有作用。

為了查看是否可以在活體大腦中檢測(cè)到類(lèi)似的現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)使用了工程化產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)的小鼠，該蛋白質(zhì)可以將5-羥色胺引入神經(jīng)元。當(dāng)這些小鼠接受了一種增加大腦某個(gè)區(qū)域5-羥色胺水平的藥物治療時(shí)，神經(jīng)元形成的樹(shù)突棘比沒(méi)有該蛋白質(zhì)的小鼠多得多。這些小鼠在一項(xiàng)被認(rèn)為與抑郁癥相關(guān)的行為測(cè)試中也顯示出改善。

“這些結(jié)果使我們更深入地了解了受體如何促進(jìn)可塑性，可能使我們能夠設(shè)計(jì)出更好的藥物，” Olson說(shuō)。

需要進(jìn)一步研究如何在避免致幻效果的情況下安全激活大腦可塑性的途徑。

參考文獻(xiàn)：https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/how-psychedelic-drugs-may-help-depression

編輯：王洪

排版：李麗