小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的15%，惡性程度高，難以通過基因突變信息獲得有效靶點(diǎn)和分子分型，導(dǎo)致其治療手段單一，患者總生存率一直止步不前。

北京時(shí)間今天（1月5日）零點(diǎn)，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究員團(tuán)隊(duì)、高大明研究員團(tuán)隊(duì)合作研究成果，首次在國(guó)際上大規(guī)模表征小細(xì)胞肺癌的蛋白組學(xué)圖譜，為小細(xì)胞肺癌個(gè)性化治療帶來福音。論文題為“Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies”（小細(xì)胞肺癌蛋白基因組學(xué)研究揭示其分子特征及亞型特異性治療策略）。

肺癌是全球癌癥致死的首位原因，小細(xì)胞肺癌是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預(yù)后最差的亞型，5年生存率僅為5%。分子表征與組學(xué)研究的不足極大地限制了小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)和臨床進(jìn)展，迄今為止，僅有少量針對(duì)小細(xì)胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報(bào)道，但由于小細(xì)胞肺癌缺乏驅(qū)動(dòng)突變，使得難以通過基因突變信息獲得有效靶點(diǎn)和分子分型。蛋白質(zhì)是生命功能的執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點(diǎn)，目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對(duì)小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)研究。因此，全面系統(tǒng)地表征小細(xì)胞肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，將有利于深入理解小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制，對(duì)于實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌分子分型和個(gè)性化治療具有重要意義。

該研究對(duì)112例小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織和配對(duì)癌旁組織樣本進(jìn)行了蛋白基因組學(xué)分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了小細(xì)胞肺癌的分子特征，為小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、預(yù)后監(jiān)測(cè)、分子分型和個(gè)性化治療策略提供了新思路。

研究人員通過對(duì)蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過免疫組化實(shí)驗(yàn)在獨(dú)立隊(duì)列臨床樣本中得以驗(yàn)證。機(jī)制研究表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控cell-junction相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞遷移。

其次，研究人員系統(tǒng)分析了小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)患者腫瘤樣本中，證實(shí)了ZFHX3突變患者具有更好的治療響應(yīng)，提示ZFHX3突變或可作為小細(xì)胞肺癌免疫治療受益的生物標(biāo)志物。

最后，研究人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)將小細(xì)胞肺癌分為四個(gè)亞型，系統(tǒng)表征了各亞型獨(dú)特的分子特征并提出了潛在治療策略。這些分子分型指導(dǎo)的特異性治療策略通過患者樣本來源腫瘤的小鼠移植瘤模型和人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系來源的小鼠移植瘤模型得以驗(yàn)證。

該研究是國(guó)際上首次大規(guī)模對(duì)小細(xì)胞肺癌臨床隊(duì)列開展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，這些研究成果為小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制解析、預(yù)后檢測(cè)、分子分型及個(gè)性化治療提供了理論依據(jù)，同時(shí)產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，推動(dòng)小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。

同濟(jì)大學(xué)為本研究的第一完成單位，張鵬教授、周虎研究員、季紅斌研究員和高大明研究員為該論文共同通訊作者。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬上海市肺科醫(yī)院劉倩博士、章靖博士、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心郭晨晨博士、博士研究生王夢(mèng)成、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王晨飛教授為該論文共同第一作者。

張鵬教授課題組一直致力于胸部疾病的精準(zhǔn)化綜合治療及免疫微環(huán)境分子調(diào)控機(jī)制研究，對(duì)于局部晚期肺癌的新輔助治療和輔助治療有獨(dú)到的見解。發(fā)起和參加了多項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的免疫新輔助和靶向新輔助臨床研究，以及小細(xì)胞肺癌的免疫新輔助臨床研究，取得了良好的臨床治療效果。近年來，該團(tuán)隊(duì)在Cell（2024）Cancer Cell（2023）、Immunity（2023）、Nature Communications（2021, 2023）、Genome Medicine（2023）、Cancer Research（2023）、Genome Biology（2020）、Nucleic Acid Research（2020）、Journal of Thoracic Oncology（2019）等國(guó)際知名期刊上發(fā)表系列研究工作。

來源：同濟(jì)大學(xué)微信公眾號(hào)