肺癌死亡率在發(fā)展指數(shù)高的國家持續(xù)下降，得益于早期檢測工具和及時治療的顯著進展。然而，在低收入和中等收入國家，肺癌病例的死亡率仍然高，與晚期疾病檢測相關(guān)，突顯了資源匱乏環(huán)境中早期診斷不公平的問題，這是解決癌癥健康差距的主要挑戰(zhàn)之一。低劑量計算機斷層掃描（LDCT）已成為篩查高風險和無癥狀人群早期肺癌的標準，臨床試驗顯示，這一做法可使死亡率下降約20%至25%。然而，在高發(fā)展指數(shù)國家城市以外的地區(qū)，患者獲取成像檢查的難度以及受過訓(xùn)練的人員的匱乏仍然是顯著的臨床挑戰(zhàn)，更不用說在低收入和中等收入國家了。
液體活檢（LB）是一種檢測體液中內(nèi)源癌癥相關(guān)生物標志物的新型非侵入性工具，例如脫落的蛋白質(zhì)、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤細胞。然而，這些檢測通常依賴于資源密集型的分析技術(shù)，如色譜、串聯(lián)質(zhì)譜、下一代測序和流式細胞術(shù)，限制了它們在資源匱乏的環(huán)境中的適用性。
近日，麻省理工學(xué)院（MIT）的一項新技術(shù)可能使肺癌的診斷變得像吸入納米顆粒傳感器，然后進行尿液檢測那樣簡單。這項名為PATROL（點對點可吸入納米傳感器與腫瘤響應(yīng)寡核苷酸條形碼）的新肺癌診斷平臺結(jié)合了DNA條形碼納米傳感器，也稱為活性生物傳感器（ABNs），通過霧化器或吸入器吸入，再通過簡單的基于紙條的尿液檢測，檢測出指示特定肺癌相關(guān)蛋白質(zhì)存在的合成DNA報告分子。研究成果發(fā)表在《SCIENCE ADVANCES》雜志上，主要作者Bhatia和同事們表示，該技術(shù)也有望用于診斷其他肺部疾病和感染。
文章標題為“Inhalable point-of-care urinary diagnostic platform”，研究科學(xué)家Qian Zhong和前MIT博士后Edward Tan是該研究的主要作者。PATROL這項技術(shù)被認為有可能替代或補充當前診斷肺癌的黃金標準，即低劑量計算機斷層掃描（LDCT），尤其在那些沒有廣泛CT掃描儀可用的中低收入國家，其影響可能尤為顯著。在過去的十年里，Bhatia教授一直在開發(fā)用于診斷癌癥和其他疾病的納米傳感器。在最新的研究中，Bhatia教授和同事們探討了將納米傳感器技術(shù)用作診斷肺癌的可能性，與之前針對肝臟和卵巢等癌癥部位的版本不同，這次研究專注于肺癌，并設(shè)計了可通過吸入的版本，以便在資源有限的環(huán)境中更容易使用。這種納米傳感器平臺由涂有DNA條形碼報告的聚合物納米顆粒組成，當傳感器遇到特定的蛋白酶時，DNA條形碼將從顆粒中切割下來。一些蛋白酶在腫瘤中通常過度活躍。切割后的報告物最終會在尿液中積累并從體內(nèi)排出。
為了在低資源環(huán)境中部署，研究團隊創(chuàng)建了兩種形式的顆粒：一種是可以通過霧化器傳遞的溶液，另一種是可以通過吸入器傳遞的干粉。研究人員解釋說：“我們首先將ABNs制成微米級霧化顆粒，可以使用臨床霧化器或吸入器傳遞，并且有利于深層沉積到肺部……這些蛋白酶納米傳感器可以通過直接霧化從水溶液中獲得，或者通過呼吸性干微粒中的攝入來高效輸送?！?/p>
一旦吸入的顆粒到達肺部，它們將被吸收到組織中，與可能存在的任何蛋白酶相遇。人體細胞可以表達數(shù)百種不同的蛋白酶，其中一些在腫瘤中通常過度活躍，這有助于癌細胞通過切割細胞外基質(zhì)（ECM）的蛋白質(zhì)逃脫其原始位置。這些與癌癥相關(guān)的蛋白酶將DNA條形碼從納米傳感器顆粒上切割下來，然后這些條形碼在血液中循環(huán)，直到它們在尿液中排出。
在先前版本的技術(shù)中，研究人員使用質(zhì)譜分析尿液樣本并檢測DNA條形碼。然而，質(zhì)譜分析需要可能在低資源地區(qū)不可用的設(shè)備，因此對于PATROL技術(shù)，研究人員創(chuàng)建了一種側(cè)向流動檢測法（LFA），允許使用便攜式讀數(shù)器上的簡單紙條測試條形碼。不需要尿液樣本的預(yù)處理或處理，結(jié)果可以在獲得樣本后約20分鐘內(nèi)讀取。
在研究報告中，研究人員在遺傳工程的小鼠模型中進行了測試，這些小鼠模型能夠形成類似于人類肺部腫瘤的肺瘤。研究人員在肺瘤開始形成的七周半后通過吸入給小鼠投放了納米傳感器，這個時間點可能與人類的1期或2期癌癥相對應(yīng)。
早期肺腺癌的點對點（POC）檢測的PATROL機制在小鼠實驗的第一組中，研究人員測量了一系列設(shè)計用于檢測來自潛在探針庫的不同蛋白酶的20種傳感器的水平。研究人員解釋說：“我們試圖識別一組最小的精確探針，通過簡單的可行篩選操作即可提供高預(yù)測力，從而有助于早期檢測并及時干預(yù)?！薄白罱K的20個候選人面板經(jīng)過機器學(xué)習(xí)算法的分析，允許研究人員確定了一組僅使用四種傳感器的組合，預(yù)測能夠提供準確的診斷結(jié)果，”他們陳述道?！拔覀儗⒋罅拷?jīng)過階段定制的ABNs庫縮減為一個4-plex隊列，并重新設(shè)計它們的合成DNA條形碼，以便在室溫下易于多重檢測?！?在小鼠肺癌模型中的測試確認了這種帶有條形碼的納米傳感器組合可以準確檢測早期肺癌?？茖W(xué)家們報告說：“在100%的特異性下，霧化的4-plex ABNs表現(xiàn)出84.6%的靈敏度”
在《SCIENCE ADVANCES》論文中總結(jié)他們的技術(shù)時，團隊得出結(jié)論：“這項工作將PATROL確立為一個可點對點檢測平臺，該平臺整合了模塊化的可吸入合成生物標記物和可在低基礎(chǔ)設(shè)施環(huán)境中進行多重檢測法（LFAs）檢測的方式，以無創(chuàng)的方式檢測與早期肺癌相關(guān)的異常蛋白水解活性?！?/p>
02?納米技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用
PATROL中納米技術(shù)的運用展現(xiàn)了創(chuàng)新和實用的特點。納米傳感器的尺寸約為1至100納米，專門設(shè)計用于在人體內(nèi)安全而有效地應(yīng)用。這些傳感器以可吸入的形式制成，確保它們能夠有效地傳遞到肺部，而肺部正是肺癌發(fā)展的主要場所。通過采用DNA條形碼，將合成生物學(xué)融入其中，進一步提高了技術(shù)的特異性和敏感性。通過精準瞄準與肺癌相關(guān)的獨特蛋白酶活性，這些納米傳感器在早期疾病檢測方面展現(xiàn)出卓越的準確性。在肺癌這種疾病中，這種特異性顯得尤為關(guān)鍵，因為早期的發(fā)現(xiàn)可以顯著影響治療效果和生存率。
PATROL技術(shù)在設(shè)計上考慮了低資源環(huán)境的實際情況，為低收入和中等收入這些國家提供了一種可行的、自主的、成本效益高的肺癌早期檢測解決方案，有望改善這些地區(qū)肺癌診斷的公平性和有效性。1.低成本、便攜性和自主操作：?PATROL技術(shù)采用了低復(fù)雜度的活性納米傳感器（ABNs）和基于紙的傳感器，使其在成本上更為經(jīng)濟。由于使用了便攜式吸入裝置和在室溫下進行的檢測，這項技術(shù)無需昂貴的設(shè)備和專業(yè)的實驗室條件。這使得在低收入和中等收入國家中，人們更容易獲得、使用和操作這項技術(shù)，無需依賴高度專業(yè)的醫(yī)療設(shè)施。2.非侵入性和自主診斷：PATROL技術(shù)通過肺部吸入氣霧的方式實現(xiàn)了非侵入性的早期肺癌檢測?；颊呖梢栽诩抑羞M行自主操作，無需尋求專業(yè)醫(yī)務(wù)人員的幫助。這對于那些生活在偏遠地區(qū)或醫(yī)療資源匱乏的地方的人們來說，提供了一種更加方便和可行的診斷方法。
3.快速結(jié)果和即時決策：PATROL技術(shù)的設(shè)計允許在20分鐘內(nèi)獲得診斷結(jié)果。這對于低收入和中等收入國家的患者來說，可以更快地了解他們的健康狀況，從而使得醫(yī)療決策更加及時。尤其是在這些地區(qū)，可能存在長距離到醫(yī)療設(shè)施的問題，即時的診斷結(jié)果可以幫助患者更早地采取治療措施。
4.適應(yīng)資源匱乏環(huán)境：?PATROL技術(shù)的高度模塊化和低成本設(shè)計，使其適應(yīng)低資源環(huán)境。這種技術(shù)可以通過利用現(xiàn)有的臨床霧化器或手持吸入器進行自主診斷，無需額外的高昂設(shè)備或復(fù)雜的基礎(chǔ)設(shè)施。這為低收入和中等收入國家提供了更加可行的選擇，有助于解決醫(yī)療資源不足的問題。
編輯：周敏排版：李麗
參考文獻:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj9591
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