如果體檢發(fā)現(xiàn)有腎結(jié)晶或腎結(jié)石，人們的第一反應(yīng)是要多喝水。因?yàn)榘凑粘Ｒ?guī)認(rèn)知，尿路里的顆粒物全靠流動(dòng)的尿液才能帶走。然而最新研究表明，尿液沖刷并不是尿路清除顆粒物的唯一機(jī)制。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈嘯課題組和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院史鵬課題組聯(lián)合在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《免疫》發(fā)表論文稱，小鼠腎臟里存在著一群尿路“清道夫”：大量巨噬細(xì)胞包繞在腎小管的管壁，常態(tài)化地探測(cè)并向腎小管內(nèi)“提取”尿液成分并吞噬顆粒物；遇到難清理降解的顆粒物，還會(huì)穿過(guò)管壁，“押送”顆粒物排出腎臟，避免顆粒物沉積，維護(hù)尿路通暢。

通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)揭示了其中的細(xì)胞機(jī)制，并用影像記錄了“清道夫”的工作過(guò)程。由于在腎臟生理結(jié)構(gòu)和功能方面，小鼠與人基本相似，這一發(fā)現(xiàn)不但更新了傳統(tǒng)認(rèn)知，也能為臨床上防治腎結(jié)石帶來(lái)新的啟發(fā)。

腎髓質(zhì)巨噬細(xì)胞工作模式圖。研究人員供圖

長(zhǎng)期駐留在“下水道”的巨噬細(xì)胞

腎臟是脊椎動(dòng)物重要的排泄器官。其中的腎小球作為血液過(guò)濾器負(fù)責(zé)濾去代謝廢物，腎小管逐級(jí)地將原尿中的有用物質(zhì)和99%的水分再“重吸收”回體內(nèi)，留下高度濃縮的尿液進(jìn)入腎盂形成終尿。

不妨將腎小管理解為身體的一段“下水道”，正如身體中的血管，或者廚房里、城市中的各種水管設(shè)施，腎小管也有淤垢沉積發(fā)生堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。

沈嘯介紹，腎髓質(zhì)中的腎小管是腎結(jié)石發(fā)生的主要區(qū)域，管道內(nèi)高度濃縮的尿液里含有固體顆粒物，如析出的鹽性晶體、脫落的腎小管上皮細(xì)胞等，它們都有可能沉積下來(lái)。

過(guò)去幾十年間，大量的科學(xué)研究?jī)H關(guān)注到腎臟中的沉積物產(chǎn)生的機(jī)制，鮮有研究關(guān)注顆粒物是如何被清理的。一次偶然的實(shí)驗(yàn)中，在對(duì)正常小鼠腎臟進(jìn)行亞解剖分析時(shí)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成員、浙大博士生何建和朱茜注意到在腎髓質(zhì)內(nèi)分布著大量的單個(gè)核吞噬細(xì)胞。

“它們待在這里干什么？”從未見(jiàn)過(guò)的畫(huà)面激起了研究人員強(qiáng)烈的好奇心。通過(guò)一系列鑒定，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)確認(rèn)這是一群長(zhǎng)期駐留在腎臟的巨噬細(xì)胞。

何建介紹，巨噬細(xì)胞是一類(lèi)天然免疫細(xì)胞，它們的使命是清理“危險(xiǎn)分子”。為了探究這群神秘的巨噬細(xì)胞的具體功能，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。

用影像記錄下“清道夫”清理過(guò)程

隨著實(shí)驗(yàn)的深入，每一步發(fā)現(xiàn)都讓研究人員感到驚訝。

首先是這群巨噬細(xì)胞們的外形。靜態(tài)的細(xì)胞3D染色照片顯示，腎髓質(zhì)區(qū)域的巨噬細(xì)胞會(huì)伸出許多長(zhǎng)長(zhǎng)的偽足，包繞在腎小管外側(cè)。而典型的巨噬細(xì)胞大多是圓滾滾的身材外加零星的、短粗的偽足。

其次是獨(dú)特的“穿管”行為。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)高清顯微觀察發(fā)現(xiàn)，這些巨噬細(xì)胞的偽足并不是簡(jiǎn)單包繞在腎小管周?chē)?，而是部分地嵌入管壁伸入到管腔，且直接穿越了胞體，而不是從細(xì)胞間的縫隙鉆過(guò)。

研究人員稱，之前有學(xué)術(shù)期刊報(bào)道過(guò)巨噬細(xì)胞可以穿過(guò)小腸壁，但它們是通過(guò)細(xì)胞之間的縫隙進(jìn)入腸道內(nèi)。這一直接穿越上皮細(xì)胞胞體的行為還是首次被發(fā)現(xiàn)。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)拍攝了一段影像，記錄下這種巨噬細(xì)胞偽足在腎小管內(nèi)外像八爪魚(yú)腕足一樣伸縮的畫(huà)面。沈嘯說(shuō)：“它們像是在不斷地從管腔中探測(cè)尿液成分，直到在巨噬細(xì)胞的‘肚子’里發(fā)現(xiàn)原本在腎小管里的顆粒物，研究團(tuán)隊(duì)才最終確認(rèn)這群細(xì)胞的使命——清理腎小管里的顆粒物?！?/p>

研究過(guò)程中，研究人員給小鼠腹腔注射草酸鈉，隨后草酸根離子隨血液循環(huán)進(jìn)入腎臟，經(jīng)過(guò)過(guò)濾和水分重吸收，草酸鈣在腎小管高度濃縮的尿液里析出、沉淀。與此同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)的巨噬細(xì)胞進(jìn)入活躍期——它們的工作時(shí)間到了。

在聯(lián)合團(tuán)隊(duì)拍攝的影像中，部分巨噬細(xì)胞生命的最后一幅畫(huà)面，則是它們穿過(guò)了腎小管上皮，又變回了圓滾滾的樣子，“肚子”里裝著采自腎小管的顆粒一起進(jìn)入尿液，隨波逐流，最終被排出體外。

“免疫細(xì)胞的跨上皮移動(dòng)現(xiàn)象主要出現(xiàn)在有炎癥的情況下?！鄙驀[表示，但在這項(xiàng)研究中，所有的細(xì)胞行為都是在健康的小鼠體內(nèi)發(fā)生的。也就是說(shuō)，腎臟髓質(zhì)的巨噬細(xì)胞不斷地伸出穿上皮偽足對(duì)尿液采樣，并且還能跨越上皮進(jìn)入腎小管內(nèi)協(xié)助顆粒物的排泄，這是正常機(jī)體的一個(gè)常態(tài)化運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程。

有助于開(kāi)發(fā)腎結(jié)石治療新方案

此次研究中，研究團(tuán)隊(duì)還首次構(gòu)建了特異性去除腎臟巨噬細(xì)胞的小鼠，選擇同基因型同齡的小鼠進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)——通過(guò)腹腔注射草酸鈉，誘導(dǎo)小鼠腎結(jié)石，并在7天后觀察腎結(jié)石的發(fā)生情況。

“經(jīng)過(guò)草酸鹽的刺激，巨噬細(xì)胞缺乏的小鼠腎臟內(nèi)，腎結(jié)石量比正常小鼠增加了7至8倍，而且還引發(fā)了更為嚴(yán)重的炎癥?！鄙驀[介紹。

在正常飲食喂飼下，遺傳性和藥理性缺乏腎臟巨噬細(xì)胞的小鼠都出現(xiàn)了廣泛的腎小管沉淀物淤積情況，這些淤積物包括蛋白、脂肪和礦物晶體，并且嚴(yán)重程度隨著年齡增加而增加，而這樣的沉淀物淤積在同齡的正常小鼠內(nèi)很少見(jiàn)。

沈嘯表示，除了已知的尿液沖刷清除顆粒物這一物理機(jī)制，尿路的暢通還依賴更為精妙的細(xì)胞機(jī)制。巨噬細(xì)胞的清理作用是腎臟維持穩(wěn)態(tài)的一道防線。

“這是生命的精巧設(shè)計(jì)。”他感慨道，這項(xiàng)研究不僅首次揭示了尿路里存在“清道夫”，闡明了清除腎小管內(nèi)顆粒物從而避免尿路堵塞的細(xì)胞機(jī)制，還有望對(duì)腎結(jié)石等疾病提供新的預(yù)防和治療方案。

“這群巨噬細(xì)胞的那些穿越管壁的偽足就是去腎小管里‘采樣’的，發(fā)現(xiàn)有異物就吞進(jìn)‘肚子’里?！鄙驀[說(shuō)，或許可以尋找特殊的藥物分子，靶向增加腎髓質(zhì)巨噬細(xì)胞的跨管偽足發(fā)生和細(xì)胞向管內(nèi)的遷移行為，從而提升對(duì)腎小管內(nèi)顆粒物的清除效率。

來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)