近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)遺傳系王艇教授團(tuán)隊在Nature Reviews Cancer上發(fā)表了一篇題為Towards targeting transposable elements for cancer therapy的綜述。該綜述旨在全面總結(jié)轉(zhuǎn)座子在癌癥發(fā)生及癌癥治療中的重要作用，并評估其作為癌癥治療靶點的潛力。此綜述討論了轉(zhuǎn)座子如何影響轉(zhuǎn)錄組和癌細(xì)胞中的其他細(xì)胞活動，展現(xiàn)了轉(zhuǎn)座子促進(jìn)癌癥發(fā)生的機制，并揭示了轉(zhuǎn)座子作為癌癥治療靶點的潛力。最后，綜述總結(jié)了目前利用基因組學(xué)研究轉(zhuǎn)座子所面臨的技術(shù)難點。

背景

轉(zhuǎn)座子（Transposable elements, TEs）序列幾乎占據(jù)了人類基因組的一半。長期以來，轉(zhuǎn)座子一直被視為“垃圾 DNA”。但隨著技術(shù)的進(jìn)步，越來越多研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)座子在進(jìn)化、發(fā)育以及包括癌癥在內(nèi)的疾病中都對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生了重要影響。其中，在遺傳和表觀遺傳層面上，轉(zhuǎn)座子對腫瘤的發(fā)生起到了關(guān)鍵作用，既能直接促進(jìn)腫瘤特異的基因活動，又能延緩腫瘤的增長。

轉(zhuǎn)座子在癌癥中的多重作用

轉(zhuǎn)座子通過其獨有的序列和編碼的轉(zhuǎn)座酶，具有在基因組中復(fù)制自身到不同位置的能力。這一特性使其能夠插入到抑癌基因中引起突變，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。然而，過度活躍的轉(zhuǎn)座會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，進(jìn)而引發(fā)癌細(xì)胞死亡。

轉(zhuǎn)座子也能作為順式和反式元件影響基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。擁有啟動子活性的轉(zhuǎn)座子可上調(diào)促癌基因表達(dá)。由其產(chǎn)生的基因產(chǎn)物也能成為癌細(xì)胞的特異性靶標(biāo)，增加癌細(xì)胞免疫反應(yīng)性。具有增強子活性的轉(zhuǎn)座子能夠傳導(dǎo)免疫因子信號，激活相關(guān)免疫基因或者抑癌基因。這些增強子也經(jīng)常被癌細(xì)胞用于提高促癌基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)座子提供了不同mRNA剪切位點，從而產(chǎn)生不同蛋白產(chǎn)物，提供了癌細(xì)胞特異性抗原，增強癌細(xì)胞免疫活性。

除順式作用元件外，轉(zhuǎn)座子通過產(chǎn)生雙鏈RNA、DNA/RNA雜合體、長非編碼RNA、染色體外環(huán)狀DNA和蛋白質(zhì)等多種方式，影響癌細(xì)胞的生長。通過雙向啟動子轉(zhuǎn)錄和反向重復(fù)序列的形成，轉(zhuǎn)座子生成雙鏈RNA和DNA/RNA雜合體，刺激免疫通路，提升免疫活性和引發(fā)細(xì)胞凋亡。由轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生的長非編碼RNA能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，影響其結(jié)合位點，同時促進(jìn)抑癌蛋白的降解。此外，轉(zhuǎn)座子還能形成染色體外環(huán)狀DNA刺激細(xì)胞免疫反應(yīng)和激活細(xì)胞衰老通路，抑制癌細(xì)胞生長。通過激活促癌基因的表達(dá)，轉(zhuǎn)座子形成了更多促癌基因的蛋白產(chǎn)物，促進(jìn)癌細(xì)胞生長。但與此同時，轉(zhuǎn)座子在癌細(xì)胞中特異性表達(dá)可產(chǎn)生癌細(xì)胞特異的蛋白并成為免疫細(xì)胞攻擊的目標(biāo)。

圖1. 轉(zhuǎn)座子的雙重作用：促癌與抑癌

轉(zhuǎn)座子為癌癥免疫療法提供靶點

通過其表達(dá)的RNA和蛋白產(chǎn)物，轉(zhuǎn)座子能夠提升癌細(xì)胞的免疫活性，為免疫療法提供治療靶點。首先，通過轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的雙鏈RNA，轉(zhuǎn)座子能夠激活細(xì)胞的viral mimicry通路，增強細(xì)胞內(nèi)MHC蛋白和各種細(xì)胞因子（包括一型和三型干擾素）的表達(dá)，使癌細(xì)胞更易受免疫細(xì)胞攻擊。由轉(zhuǎn)座子生成的蛋白質(zhì)在分解后能被MHC蛋白呈遞到細(xì)胞膜表面，被免疫細(xì)胞所識別。這些轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生的抗原可作為CAR-T細(xì)胞療法和癌癥疫苗的有效靶標(biāo)。此外，轉(zhuǎn)座子所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本可能剪切到下游的膜蛋白基因，形成包含轉(zhuǎn)座子和穿膜序列的嵌合膜蛋白。這些膜蛋白產(chǎn)物可被抗體所識別，從而作為癌癥抗體療法有效靶標(biāo)。多項研究已在體外以及小鼠模型中驗證這些轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生的蛋白作為抗原的有效性，并在CAR-T細(xì)胞和抗體治療中表現(xiàn)出顯著的抗癌效果。最重要的是，這些轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生的抗原源自表觀遺傳上的異常而非高度個體化的癌細(xì)胞基因突變，這使其具有極高的復(fù)發(fā)性，從而為未來研究通用型的癌癥疫苗提供可能性。

圖2. 潛在的來自轉(zhuǎn)座子的癌癥治療靶點

轉(zhuǎn)座子研究的技術(shù)難點

盡管轉(zhuǎn)座子在癌癥中發(fā)揮著重要作用并具有巨大的治療潛能。然而，與之相關(guān)的研究，尤其是利用基因組學(xué)技術(shù)探究轉(zhuǎn)座子表達(dá)的研究，面臨著多個技術(shù)難題，需要在研究過程中特別關(guān)注。由于其在人類基因組中存在多個高度相似的拷貝，在進(jìn)行轉(zhuǎn)座子的表達(dá)量定量分析時，需要根據(jù)研究的問題，選擇合適的定量方法；此外，由于這些高度相似的拷貝的存在，在選擇抗原靶標(biāo)時，也需要注意可能產(chǎn)生相同抗原的其他拷貝的表達(dá)，以避免潛在的脫靶效應(yīng)。

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圖3. 轉(zhuǎn)座子研究中的現(xiàn)有算法及技術(shù)難題

總結(jié)

轉(zhuǎn)座子作為大量基因調(diào)控序列的提供者，推動了癌細(xì)胞基因組和表觀基因組的演化。越來越多的研究揭示了轉(zhuǎn)座子在各種生物過程，尤其在腫瘤發(fā)生過程中對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。癌細(xì)胞能夠充分利用轉(zhuǎn)座子的調(diào)控潛能，以提高自身的生長優(yōu)勢。同時，癌癥特異性的轉(zhuǎn)座子活動也為靶向治療創(chuàng)造了新的機會。

本綜述總結(jié)了該領(lǐng)域的最新發(fā)現(xiàn)，旨在激發(fā)對如何將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為未來癌癥療法的深入思考。盡管將基于轉(zhuǎn)座子的療法完全納入抗癌療法之前，仍然面臨許多挑戰(zhàn)，作者希望通過這篇綜述來強調(diào)以轉(zhuǎn)座子為癌癥靶標(biāo)的無數(shù)潛在方法，并激發(fā)對這一領(lǐng)域的持續(xù)研究。

日益優(yōu)化的測序技術(shù)和分析算法，有望增加可靶向的轉(zhuǎn)座子衍生的腫瘤標(biāo)志物數(shù)量。在未來，進(jìn)一步的臨床研究將有助于優(yōu)化基于轉(zhuǎn)座子的療法，并將表觀遺傳療法和免疫療法相結(jié)合以提高療效?？偟膩碚f，這個新興且迅速發(fā)展的領(lǐng)域為尋找新的癌癥靶標(biāo)提供了許多令人興奮的機會。

王艇課題組的梁永浩，屈璇和Nakul Shah，為論文共同第一作者。

相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41568-023-00653-8

來源：《自然評論—癌癥》