藥物耐受是腫瘤治療面臨的挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致癌癥治療失敗的主要原因之一。結(jié)直腸癌是消化道惡性腫瘤。結(jié)直腸癌的發(fā)病率和致死率均位居各癌種前列。臨床上通常采用單一或多種化療藥物聯(lián)合的治療方案，但長(zhǎng)期化療易產(chǎn)生耐藥性，是腫瘤致死的主要原因。然而，目前臨床治療沒(méi)有克服腫瘤耐藥的有效手段。

1月30日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉壘研究組聯(lián)合南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳佺課題組和數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院胡剛課題組，在《自然-癌癥》（Nature Cancer）上發(fā)表了題為Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance的研究論文。該研究報(bào)道了結(jié)直腸癌化療耐藥性產(chǎn)生的新機(jī)制，并首次篩選出靶向耐藥結(jié)直腸癌的單克隆抗體LGR4-mAb（該抗體有望用于臨床治療）。

該研究構(gòu)建了結(jié)直腸癌病人來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官庫(kù)，對(duì)比了化療藥敏感和耐藥的腫瘤類(lèi)器官的基因轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)了LGR4/Wnt/β-catenin信號(hào)通路的高度激活與腫瘤耐藥密切相關(guān)。研究篩選出高度特異的靶向LGR4的單克隆抗體。該抗體能夠顯著抑制腫瘤耐藥性。機(jī)制分析揭示，該抗體可以抑制Wnt/β-catenin通路的激活，并下調(diào)鐵死亡抵抗基因SLC7A11的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，LGR4的單克隆抗體靶向Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促使結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

綜上，該研究揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡的新機(jī)制，并通過(guò)特異性靶向LGR4促使化療藥在結(jié)直腸癌治療中誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡。研究在揭示結(jié)直腸癌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制的基礎(chǔ)上發(fā)展出克服腫瘤耐藥的新策略，具有重要的臨床意義。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。

研究揭示結(jié)直腸癌耐藥新機(jī)制

來(lái)源：中科院