瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）Didier Trono團隊的研究人員發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞采用的一種關(guān)鍵生存策略。科學(xué)家們識別出一組蛋白質(zhì)，稱為KRAB鋅指蛋白（KZFPs），這些蛋白質(zhì)幫助癌細(xì)胞保持基因穩(wěn)定性，避免免疫系統(tǒng)的檢測。

研究結(jié)果發(fā)表在《癌癥研究》雜志上，文章標(biāo)題為《A cluster of evolutionarily recent KRAB zinc finger proteins protects cancer cells from replicative stress-induced immunogenic inflammation.》。

研究人員寫道：“異染色質(zhì)的喪失和基因不穩(wěn)定性通過促進克隆多樣性增強了癌癥進展，然而，不受控制的復(fù)制應(yīng)激導(dǎo)致有絲分裂災(zāi)難和促進免疫排斥的炎癥反應(yīng)?！彼麄冊跀U散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中識別到一簇新近進化的KRAB鋅指蛋白的上調(diào)與預(yù)后不佳、增加的拷貝數(shù)變異以及腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)。

該研究由Didier Trono團隊的科學(xué)家Filipe Martins領(lǐng)導(dǎo)，揭示了一組靈長類動物特有的KRAB鋅指蛋白與擴散性大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后之間的相關(guān)性。研究人員利用先進的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、通過短發(fā)夾RNA（shRNAs）進行基因操作以及基因組分析方法觀察了從不同類型的癌癥中提取的腫瘤細(xì)胞中去除兩種特定KZFPs的影響。

在擴散性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中去除ZNF587和ZNF417導(dǎo)致細(xì)胞過程顯著紊亂。這些蛋白質(zhì)的喪失導(dǎo)致異染色質(zhì)的重新分布，產(chǎn)生復(fù)制應(yīng)激，即DNA復(fù)制受阻，可以減緩或停滯細(xì)胞分裂。

EPFL教授Didier Trono解釋說：“我們的研究顯示，KZFPs在轉(zhuǎn)座元件（TE）的調(diào)控和異染色質(zhì)的維持在癌癥中也是至關(guān)重要的，這使我們發(fā)現(xiàn)了KZFPs的新功能，在癌癥研究中由于它們的年輕進化年齡和被認(rèn)為是冗余的原因而被忽視。”他補充道：“四分之三的KZFP基因僅限于靈長類動物，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，即蛋白質(zhì)越保守，對于癌癥發(fā)展就越至關(guān)重要。我們的發(fā)現(xiàn)表明，KZFPs不僅調(diào)節(jié)基因表達(dá)，還參與DNA復(fù)制和基因穩(wěn)定性，這可以影響癌細(xì)胞的遺傳多樣性和亞克隆群體的發(fā)生，從而發(fā)揮促癌作用?！?/p>

Filipe Martins補充說：“由于它們的上調(diào)導(dǎo)致的TE的DNA損傷和‘病毒模擬’導(dǎo)致了體外的細(xì)胞內(nèi)炎癥途徑的激活?！彼a充說：“迄今為止，這些現(xiàn)象僅在化療藥物或細(xì)胞酶的耗盡中才能看到。因此，靶向轉(zhuǎn)錄因子有望產(chǎn)生潛在的免疫原性化療效應(yīng)。”

研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞可能利用這些蛋白質(zhì)來掩蓋它們對免疫監(jiān)視的可見性。Trono教授表示：“這是一個真正的概念性突破。轉(zhuǎn)座元件，大多數(shù)人認(rèn)為只是基因威脅，被揭示為對表觀遺傳控制喪失的哨兵，它們的KZFPs調(diào)節(jié)因子被癌細(xì)胞利用以逃避這種監(jiān)視。”

這些發(fā)現(xiàn)還為擴散性大B細(xì)胞淋巴瘤的潛在新治療靶點鋪平了道路。Trono教授說：“這一發(fā)現(xiàn)立即指向了這種疾病的新療法。我們目前正在籌集資金，成立一個大型聯(lián)合體，包括EPFL的幾個團隊以及來自斯坦福、居里研究所、康奈爾大學(xué)、范安德爾研究所和倫敦巴特研究所的其他團隊，并且我們還在努力啟動一家初創(chuàng)公司。”

參考文獻(xiàn)：A cluster of evolutionarily recent KRAB zinc finger proteins protects cancer cells from replicative stress-induced immunogenic inflammation.

編輯：王洪

排版：李麗