近日，中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心聶廣軍團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)第三醫(yī)院合作，在骨關(guān)節(jié)炎治療納米藥物庫方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以Chondrocyte membrane-coated nanoparticles promote drug retention and halt cartilage damage in rat and canine osteoarthritis為題，在線發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine，DOI：10.1126/scitranslmed.adh9751）上。

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是常見的關(guān)節(jié)退行性衰老疾病。OA的特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性磨損、滑膜炎癥和病理性軟骨下骨重塑，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)長期慢性疼痛并最終發(fā)展為關(guān)節(jié)功能障礙。目前，OA藥物治療有多種干預(yù)手段可供選擇，但尚無能夠改變疾病進(jìn)程的治療方法。因此，多數(shù)患者最終需要進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換。盡管一些生物制劑和小分子藥物如生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗炎小分子，在臨床前研究中展現(xiàn)出抑制軟骨退化的潛力，但由于這些候選藥物在臨床試驗(yàn)中對患者的益處有限，多數(shù)未能轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用。

OA藥物治療的重要挑戰(zhàn)之一是維持軟骨組織內(nèi)有效藥物濃度從而長效誘導(dǎo)所需的生物學(xué)響應(yīng)。由于關(guān)節(jié)軟骨無血管的特性，全身系統(tǒng)性給藥會(huì)導(dǎo)致軟骨內(nèi)藥物的分布不足。直接關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是增加藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)的生物利用度和最小化全身不良反應(yīng)的合理方法之一；即使是通過關(guān)節(jié)腔局部給藥，藥物會(huì)通過關(guān)節(jié)滑膜毛細(xì)血管和淋巴引流迅速被清除，導(dǎo)致藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留時(shí)間短暫。而在關(guān)節(jié)腔內(nèi)殘留的少量藥物進(jìn)一步被關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）致密的空間結(jié)構(gòu)限制，阻礙了藥物向軟骨組織內(nèi)滲透和進(jìn)一步的軟骨細(xì)胞攝取。而臨床應(yīng)用需要最小化關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射頻率，以減少引起感染的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)節(jié)內(nèi)藥物的短半衰期和軟骨擴(kuò)散的不足，限制了OA藥物長效治療的可能性。因此，治療OA的理想藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)該能夠在被滑膜毛細(xì)血管及淋巴管清除之前充分滲透進(jìn)軟骨組織，并能夠與軟骨ECM內(nèi)的成分結(jié)合，以減少軟骨在運(yùn)動(dòng)過程中物理變形而排出藥物，進(jìn)而形成軟骨特異性藥物庫以持續(xù)進(jìn)行OA治療。

該研究受軟骨細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的特性的啟發(fā)，利用納米技術(shù)，將含有多種軟骨細(xì)胞黏附受體的天然細(xì)胞膜展示于聚合物納米顆粒表面（CM-NPs），以構(gòu)建模仿軟骨細(xì)胞的納米藥物庫，賦予軟骨藥物遞送系統(tǒng)增強(qiáng)的特異性和結(jié)合能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CM-NPs從納米尺度模擬了軟骨細(xì)胞，繼承了軟骨細(xì)胞表面膜蛋白的功能，并主要通過E-鈣粘蛋白、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞及巨胞飲從而具有原代軟骨細(xì)胞同源靶向性。CM-NPs能夠特異性黏附于大鼠及人源退變軟骨ECM，并在大鼠軟骨組織內(nèi)滯留超過34天。體外模擬的滑液清除實(shí)驗(yàn)表明，負(fù)載Wnt信號(hào)通路抑制劑的CM-NPs（CM-NPs-Ada）顯著下調(diào)了炎癥條件下大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬OA模型中，CM-NPs-Ada恢復(fù)了模型動(dòng)物的病理性步態(tài)、軟骨下骨重塑，并減緩了軟骨組織的退變。該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的軟骨組織特異性藥物儲(chǔ)庫平臺(tái)，有望改善抗OA藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及提升抗OA藥物長效治療的可能性。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等的支持。

論文鏈接

仿生軟骨細(xì)胞納米藥物制備流程、作用機(jī)制和大動(dòng)物療效評估

來源： 國家納米科學(xué)中心