2 月 21 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了用于難治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的實驗藥物 Sacituzumab govitecan 最新臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Sacituzumab govitecan 的治療效果顯著好于預(yù)期。

“患有轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的患者，具有侵襲性腫瘤生物學(xué)特征，而有效的治療選擇卻十分有限，”該研究的首席研究員，美國麻省總醫(yī)院（MGH）癌癥中心的醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士 Aditya Bardia 說道，“標(biāo)準(zhǔn)化療有著相當(dāng)大的毒性，并且治療反應(yīng)率十分低，這也突出了對更好治療藥物的需求?！?/p>

（來源：NEJM）

“我們的研究結(jié)果表明，sacituzumab govitecan 是一種抗轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的活性藥物，與其他治療無交叉耐藥，具有可控的安全性，因此代表了一種潛在的新型治療范例?！盉ardia 說。

▍新型智能藥物

Sacituzumab govitecan 是一款新穎的全球首創(chuàng)（first-in-class）抗體偶聯(lián)藥物，由抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域領(lǐng)先的生物制藥公司 Immunomedics 開發(fā)。

Sacituzumab govitecan 作為一種抗體-藥物偶聯(lián)物，是由抗乳腺癌細胞表達的蛋白質(zhì) TROP- 2 單抗和化療藥物（伊立替康）SN-38 融合組成。TROP- 2 是一種細胞表面受體，在包括乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌在內(nèi)的許多腫瘤組織中均有過度表達，而在人類正常組織中幾乎沒有表達。

圖 | 抗體-藥物偶聯(lián)物（來源：Wilex）

這種偶聯(lián)藥物能夠通過抗體與大多數(shù)乳腺癌細胞上表達的 TROP-2 抗原結(jié)合，將化療藥物直接遞送至腫瘤細胞微環(huán)境中。這種設(shè)計巧妙的智能藥物，還能夠?qū)⑺幬镞f送到不表達 Trop-2 的腫瘤細胞附近，從而降低以往系統(tǒng)性給藥所帶來的毒性作用。

2016 年，美國食品和藥物管理局授予 Sacituzumab govitecan“突破性治療”稱號。

基于 Sacituzumab govitecan 臨床 1/2 期良好的研究數(shù)據(jù)，2018 年 7 月美國 FDA 已接受了 Sacituzumab govitecan 用于此前至少接受兩次治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）治療的生物制品上市申請（BLA），并給予其優(yōu)先審評認定。

在?NEJM?發(fā)表的論文中，麻省總醫(yī)院的研究人員主導(dǎo)了一項針對幾種類型晚期按照藥物治療的大型開放性臨床試驗，作為整個臨床試驗其中的一部分，研究人員招募了 108 例三陰性乳腺癌患者，他們在 2013 年 6 月至 2017 年 2 月期間已經(jīng)接受過兩種或兩種以上的治療方案。

當(dāng)患者開始第三或第四次治療方案時，治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性很低。然而，Sacituzumab govitecan 在預(yù)治療患者中產(chǎn)生的反應(yīng)率比其他標(biāo)準(zhǔn)療法預(yù)期的效果更好?？傮w而言，用 sacituzumab govitecan 治療 33％的患者產(chǎn)生治療反應(yīng)，中位反應(yīng)持續(xù)時間為 7.7 個月; 中位總生存期為 13 個月。（該試驗僅測試了 sacituzumab govitecan，另外一項正在進行中的隨機 2/3 期臨床試驗比較了 sacituzumab govitecan 與其他藥物的效果）。

“我們發(fā)現(xiàn)這種藥物會使腫瘤顯著縮小，與其他常用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的藥物相比，癌癥需要更長時間才能進展，”研究論文的資深作者，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、紐約長老會醫(yī)院腫瘤醫(yī)師 Kevin Kalinsky 說，“九名長期應(yīng)答者在一年多的時間內(nèi)沒有疾病進展?！?/p>

“腫瘤縮小對患者的生活質(zhì)量非常有意義，”Kalinsky 補充道，“當(dāng)腫瘤縮小時，患者更容易出現(xiàn)癥狀改善，比如疼痛?！?/p>

此外，該藥物的副反應(yīng)在先前使用化學(xué)療法或免疫療法治療的患者中均有出現(xiàn)，主要包括惡心、腹瀉和可控的中性粒細胞減少等，只有 3％的患者因不良事件不得不停止服用該藥，并且沒有觀察到比標(biāo)準(zhǔn)化療所見的更嚴重的毒性。

“很重要的是，這種藥物不會導(dǎo)致神經(jīng)病變，”Kalinsky 說?！吧窠?jīng)病變可能使患者自己穿衣、甚至走路都很困難。因為不會產(chǎn)生神經(jīng)病變作為副作用，所以采取更加積極的治療是值得期待的。

圖 | Kevin Kalinsky（來源：CUIMC）

只要患者能夠從治療中獲益，就可以繼續(xù)服用該藥物。截至 2017 年 12 月，仍有 8 人繼續(xù)服用該藥物。

“我們很高興能夠參與這種新藥的早期開發(fā)，我們希望這將改變轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的治療范例?！奔~約長老會醫(yī)院血液學(xué)/腫瘤學(xué)主任 Gary Schwartz 博士說。該藥物還在其他類型的乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中進行測試。

“轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的需求未得到滿足，我們發(fā)現(xiàn)這種新療法可使腫瘤明顯縮小?！盞alinsky 說，“使用這種智能藥物，我們可以提供更高劑量的有效載荷，因為我們將它直接送到癌細胞?！?/p>

Kalinsky 補充道，“我認為這種藥物有可能改變實踐，因為數(shù)據(jù)看起來非常引人注目，即使試驗中患者數(shù)量相對較少。”

此外，研究人員目前正在美國和歐洲招募一項隨機的 3 期臨床試驗（ASCENT），用于進一步分析 sacituzumab govitecan 治療抗性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的效果。

▍三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 (Her-2) 蛋白檢測呈陰性的癌癥，是一種雌激素受體、孕激素受體都沒有表達的特殊免疫組織化學(xué)亞型乳腺癌，在所有乳腺癌中占 10-20％。這意味著，內(nèi)分泌治療和針對 Her-2 的靶向治療對這種癌癥統(tǒng)統(tǒng)不管用。

（來源：medical news today）

同時，三陰性乳腺癌的三個特征使它們較一般乳腺癌相比，更不易于被治療。

一是三陰性乳腺癌被普遍認為比其他類型的乳腺癌更具攻擊性且預(yù)后更差，這主要是因為治療三陰性乳腺癌的靶向藥物較少。而之前的一些研究也曾表明，三陰性乳腺癌更容易擴散，治療后復(fù)發(fā)的可能性也更大。

二是三陰性乳腺癌往往比其他類型的乳腺癌的組織學(xué)分級更高。乳腺癌組織學(xué)分級主要從：腺管形成的程度、細胞核的多形性、核分裂計數(shù) 3 個方面進行評估，等級越高，癌細胞的外觀和生長模式就越像正常，健康的乳腺細胞。在 1 至 3 的范圍內(nèi)，三陰性乳腺癌通常為 3 級。

三是三陰性乳腺癌大部分是基底細胞樣乳腺癌?；准毎麡尤橄侔˙LBC）是指具有基底細胞基因表型并且伴有不同程度地表達基底細胞角蛋白和（或）肌上皮標(biāo)志物的乳腺癌，其具有獨特的基因表型和形態(tài)特點。BLBC 在年輕患者中常見，并且極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。但并非所有基底樣乳腺癌都是三陰性，也并非所有三陰性乳腺癌都是基底細胞樣乳腺癌。

（來源：CUIMC）

三陰性乳腺癌的易發(fā)人群為絕經(jīng)前年輕女性，尤其是非洲裔美國女性和西班牙裔女性更容易診斷出三陰性乳腺癌，亞洲女性和非西班牙裔白人女性被診斷患有此類癌癥的可能性較小。

在 2009 年，一項針對 187 名三陰性乳腺癌患者的病例對照研究表明，口服避孕藥 (OCs) 超過一年的女性，患三陰性乳腺癌的風(fēng)險比口服避孕藥少于一年或從不服用的女性高 2.5 倍。

現(xiàn)階段，三陰性乳腺癌的治療方法通常分為傳統(tǒng)治療手段和新型靶向治療。傳統(tǒng)治療手段則包括外科手術(shù)治療、放射療法和化學(xué)療法等方法組合來進行治療。手術(shù)治療是乳腺癌的主要治療手段之一；放射治療是治療乳腺癌的主要組成部份，是局部治療手段之一，但是目前常用的放療設(shè)施較難達到“完全殺滅”腫瘤的目的，效果較手術(shù)遜色；而全身化療則一般是在乳腺癌發(fā)展到大于 1cm，在臨床上可觸及腫塊時，其目的就是根除機體內(nèi)殘余的腫瘤細胞以提高外科手術(shù)的治愈率。

而新型靶向治療中最有名的莫過于 PARP 抑制劑了，PARP 抑制劑是一種能夠影響癌細胞的自我復(fù)制方式的醫(yī)學(xué)用劑。主要是通過抑制腫瘤細胞 DNA 損傷修復(fù)、促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。如 olaparib 和 talazoparib 等靶向治療藥物，已被批準(zhǔn)用于治療 BRCA1 或 BRCA2 突變患者的晚期 HER2 陰性乳腺癌。

我們也期待，這種全新的“智能藥物“”，能夠為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌女性患者帶來希望。

來源：麻省理工中文評論