3月4日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)在PNAS雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)記憶性T細(xì)胞形成機(jī)制方面的研究成果。研究揭示了芳香烴受體（AhR）在調(diào)控記憶性T細(xì)胞形成中的關(guān)鍵作用，以及早期效應(yīng)性CD8⁺T細(xì)胞是如何受AhR調(diào)控而分化記憶性T細(xì)胞的具體分子機(jī)制。

CD8⁺T細(xì)胞記憶的形成與維持是疫苗保護(hù)、腫瘤免疫治療和機(jī)體抗病毒感染的核心。CD8⁺初始T細(xì)胞在受到抗原刺激后分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，當(dāng)抗原被清除，95%以上效應(yīng)性T細(xì)胞走向死亡，但小于5%的效應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)壽命的記憶性T細(xì)胞。

但長(zhǎng)期以來，有關(guān)記憶性T細(xì)胞的分化起源問題一直是領(lǐng)域內(nèi)的困惑，有關(guān)T細(xì)胞記憶形成機(jī)制依然不清。

為此，研究人員通過AhR敲除小鼠的感染模型發(fā)現(xiàn)，AhR的缺失并不影響CD8⁺效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和功能，但對(duì)CD8⁺記憶T細(xì)胞分化形成產(chǎn)生損傷。研究發(fā)現(xiàn)在T細(xì)胞激活早期，T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)激活后，迅速誘導(dǎo)活性氧（ROS）的生成，而ROS通過Nrf2依賴性途徑迅速上調(diào)早期CD8⁺效應(yīng)T細(xì)胞中AhR的表達(dá)，然而隨著T細(xì)胞的持續(xù)活化增殖，AhR的表達(dá)和激活快速下調(diào)。

早期效應(yīng)性T細(xì)胞根據(jù)其表面CD127和KLRG1的表達(dá)可分為記憶前體細(xì)胞MPECs ?和終末效應(yīng)前體細(xì)胞SLECs。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，隨著T細(xì)胞持續(xù)活化分裂，SLECs中HIF-1α表達(dá)逐漸升高，與AhR競(jìng)爭(zhēng)配體HIF-1β，進(jìn)而降低AhR的表達(dá)及活性，最終在病原菌被清除后快速死亡。

相反，MPECs中AhR持續(xù)高表達(dá)，研究揭示了MPECs自分泌IL-2通過STAT5-TPH1-5HTP信號(hào)通路進(jìn)一步維持AhR的表達(dá)與活性。AhR的持續(xù)表達(dá)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HIF-1β拮抗HIF-1α，推動(dòng)T細(xì)胞由糖酵解向脂肪酸氧化代謝模式的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的形成和長(zhǎng)期存活。

黃波表示，該研究破解了小于5%的效應(yīng)性T細(xì)胞是如何通過具體分子途徑分化為記憶性T細(xì)胞這一長(zhǎng)期困惑領(lǐng)域的難題，揭示了AhR這一特殊轉(zhuǎn)錄因子在記憶性T細(xì)胞分化發(fā)育的關(guān)鍵作用，這對(duì)于當(dāng)前T細(xì)胞為核心的腫瘤免疫治療具有重要理論和實(shí)際意義。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2317658121

來源：《美國科學(xué)院院刊》