汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科主任醫(yī)師林艷研究團(tuán)隊(duì)與合作者，在國家自然科學(xué)基金及廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持下，研發(fā)并優(yōu)化了一套基于核磁共振技術(shù)的體液代謝標(biāo)志物組合，有望為食管鱗癌早期診斷與篩查提供有力的工具。相關(guān)成果3月19日發(fā)表于《自然-通訊》。

研究總體設(shè)計(jì)示意圖。受訪者供圖

“我們僅需五種血清或尿液代謝物即可高效識別早期食管鱗癌，大大提升了早期篩查的可行性。“項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、論文主通訊作者林艷告訴《中國科學(xué)報(bào)》。目前，此類核磁共振代謝組學(xué)檢測方法已在英國、加拿大等國實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，而本研究是首個(gè)將其大規(guī)模應(yīng)用于食管鱗癌樣本檢測的案例。

審稿人評價(jià)該研究“代表了迄今為止食管鱗癌中規(guī)模最大、最全面的代謝組學(xué)分析工作”“研究體現(xiàn)了巨大的努力，并為科研界提供了一個(gè)極為寶貴的資源。“

我國主要以鱗癌為主

食管癌是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一。在我國，食管癌是一類超高發(fā)的、常見的惡性腫瘤。目前，我國食管癌的發(fā)病率和死亡率均占全球的一半以上，發(fā)病例數(shù)在我國癌癥種類中排第六，死亡病例數(shù)排第五。

“對于食管癌，我國主要以鱗癌為主，歐美等國家則以腺癌為主?！绷制G介紹，食管鱗癌是最常見的食管癌亞型，其發(fā)生和演進(jìn)是一個(gè)歷時(shí)數(shù)年的復(fù)雜過程。在此過程中，預(yù)示惡性組織病理學(xué)改變之前的代謝表型變化可能為食管鱗癌的早期發(fā)現(xiàn)與及時(shí)干預(yù)提供重要契機(jī)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)預(yù)測，若發(fā)病率保持現(xiàn)狀，至2040年全球新增食管鱗癌病例可能高達(dá)80.6萬例；而現(xiàn)有的臨床早期檢測方法存在局限性，使得許多患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。在我國，基于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，食管鱗癌的早期篩查已被證實(shí)為最具成本效益的癌癥防控策略之一。

然而，最新的《中國食管癌篩查與早診早治指南》仍顯示，由于證據(jù)不充分，現(xiàn)階段仍無可推薦的生物標(biāo)志物用于食管癌的篩查或診斷。因此，亟待開發(fā)出一套可靠、非侵入性、可及性高且經(jīng)濟(jì)適用的工具，以推動(dòng)食管鱗癌的早期檢測。

“我們的目標(biāo)是發(fā)掘食管鱗癌演進(jìn)過程中腫瘤組織特異性的代謝生物標(biāo)志物，并基于這些標(biāo)志物，構(gòu)建并優(yōu)化基于核磁共振技術(shù)的體液代謝分類器。“林艷團(tuán)隊(duì)采用了一種綜合研究策略，包括收集1153份多維度匹配的組織、血清、尿液樣本，同時(shí)利用核磁共振與靶向質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行跨平臺檢測，并通過多中心驗(yàn)證確保結(jié)果的可靠性。

八年磨一劍

林艷告訴《中國科學(xué)報(bào)》，研究中的食管鱗癌大樣本，自2016年開始收集、檢測、分析，歷時(shí)8年，匯聚了團(tuán)隊(duì)力量以及多家臨床中心的支持。建立嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本庫、進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)注冊、結(jié)合實(shí)際考量不斷優(yōu)化樣本預(yù)處理方案與檢測參數(shù)、對海量高維度數(shù)據(jù)的解讀、以及嚴(yán)格遵循《診斷準(zhǔn)確性研究報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告指南》的各項(xiàng)要求對研究結(jié)果出具規(guī)范化的報(bào)告，都體現(xiàn)了努力的結(jié)果。

林艷有18年應(yīng)用超高場1H-NMR檢測機(jī)體代謝物的研究經(jīng)歷。她于2008-2011年在英國諾丁漢大學(xué)Sir Peter Mansfield 磁共振研究中心攻讀博士學(xué)位，師從Peter Morris教授進(jìn)行7T 1H-NMR檢測人體代謝物的研究。博士畢業(yè)歸國后繼續(xù)進(jìn)行超高場強(qiáng)1H-NMR檢測代謝物的研究。

“我們通過全面梳理和分析已發(fā)表文獻(xiàn)，注意到現(xiàn)有食管鱗癌代謝組學(xué)研究大多聚焦于血清或尿液等體液樣本的探究。然而，不可忽視的是，環(huán)境、生活方式、表型差異以及共病等多種潛在因素可能對體液代謝產(chǎn)生影響，致使食管鱗癌體液代謝組與組織中的特征性分子事件之間存在一定差距?！绷制G說。

基于核磁共振和靶向質(zhì)譜技術(shù)共同確認(rèn)的組織代謝特性，林艷團(tuán)隊(duì)聯(lián)合汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院、汕頭市中心醫(yī)院、瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院、重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等研究人員，開發(fā)并優(yōu)化了一套基于核磁共振技術(shù)的16種血清代謝標(biāo)志物和10種尿液代謝標(biāo)志物，這些體液標(biāo)志物不僅能準(zhǔn)確反映食管鱗癌組織的獨(dú)特代謝特征，而且具有足夠的臨床敏感性。

而進(jìn)一步簡化生成的基于核磁共振的體液代謝標(biāo)志物組合，即便僅包含其中五個(gè)任意種類的血清或尿液代謝物標(biāo)志物，也能有效地實(shí)現(xiàn)對早期食管鱗癌的診斷和預(yù)測，從而具備在臨床篩查中的適用性，并有可能為其他研究機(jī)構(gòu)提供一個(gè)具有廣泛推廣應(yīng)用價(jià)值的實(shí)踐模型。

助力食管鱗癌早期篩查

論文共同通訊作者、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院教授吳仁華表示，前期研究初步構(gòu)建了消化道腫瘤的組織標(biāo)志物資源庫，證實(shí)了基于核磁共振技術(shù)的體液代謝指紋譜在區(qū)分消化道腫瘤患者與健康人群方面的良好效能，提示體液代謝指紋譜在食管鱗癌檢測中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

研究人員以質(zhì)子核磁共振為研究驅(qū)動(dòng)工具，結(jié)合靶向定量質(zhì)譜技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對1153份多維度匹配的樣本進(jìn)行跨平臺檢測分析，發(fā)現(xiàn)“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝通路”在食管鱗癌發(fā)展過程中的顯著紊亂。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了食管鱗癌的代謝特征，也為后續(xù)的早期診斷標(biāo)志物篩選提供了重要線索。

論文共同第一作者、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師馬長春指出，該研究揭示在組織層面，從正常黏膜至早期直至晚期食管鱗癌的發(fā)展進(jìn)程中，以及在體液層面，從腫瘤負(fù)荷狀態(tài)至腫瘤切除后的康復(fù)階段直至健康狀態(tài)的縱向動(dòng)態(tài)演變過程中，“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝”通路的改變普遍存在，提示這一代謝途徑在食管鱗癌演進(jìn)進(jìn)程中是一個(gè)值得關(guān)注的特征性分子事件。

論文共同第一作者、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院2021級博士研究生趙妍告訴《中國科學(xué)報(bào)》，鑒于已識別出可在體液中檢測的組織特異性生物標(biāo)志物，下一步需盡快在包括低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變、胃食管反流病、Barrett食管等在內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行驗(yàn)證，以進(jìn)一步精細(xì)化模型。此外，團(tuán)隊(duì)將深入開展包括代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及微生物組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)整合分析，以闡明代謝物的起源與功能機(jī)理，目前相關(guān)工作正在進(jìn)行中。

“本研究對象集中于中國南方人群，有待進(jìn)一步探究其在其他地區(qū)人群中的普適性。目前，研究中的早期階段匹配樣本量有限，有必要在不同地域開展更大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，并在嚴(yán)格控制混雜因素條件下驗(yàn)證本研究結(jié)果?！傲制G強(qiáng)調(diào)。

記者了解到，此次研究成果以林艷為第一發(fā)明人已獲授權(quán)3項(xiàng)國家發(fā)明專利，并通過多中心樣本驗(yàn)證，不僅為食管鱗癌的早期診斷提供了新的思路和方法，也為團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)影像和腫瘤診斷領(lǐng)域的研究積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46837-0

來源：《自然—通訊》