時間如梭，衰老是自然界不可抗拒的規(guī)律，但衰老的步伐并非一成不變——即使在同齡人之間，生理功能的衰退和器官老化的程度也存在顯著差異。這些差異性說明個體的生物學(xué)年齡，即生理狀態(tài)所反映的年齡，可能與其實際年齡并不完全吻合。我們有多老、衰老速度有多快、距離疾病有多遠(yuǎn)，取決于人的生物學(xué)年齡。因此，開發(fā)精確評估個體衰老狀態(tài)的生物學(xué)年齡時鐘，對于深入理解衰老機制、推動個性化衰老干預(yù)具有重要價值。表觀遺傳時鐘作為一種新興工具，通過分析基因組特定區(qū)域年齡依賴的甲基化變化規(guī)律，為評估個體的生物學(xué)年齡提供了新途徑。然而，盡管使用“身份證年齡”來訓(xùn)練甲基化時鐘可以提高其預(yù)測年齡的準(zhǔn)確性，但卻忽略了其與衰老生物學(xué)表型之間的聯(lián)系，因此難以真實反映增齡伴隨的健康狀態(tài)減損。此外，現(xiàn)有模型未能在同一人群隊列內(nèi)實現(xiàn)基因組甲基化數(shù)據(jù)和多模態(tài)數(shù)據(jù)的整合分析，無法系統(tǒng)揭示表觀遺傳與其它生理衰老標(biāo)志物之間的聯(lián)系，因此現(xiàn)有的甲基化時鐘在評估機體生理狀態(tài)方面的應(yīng)用具有局限性。另一個問題是，甲基化時鐘模型的準(zhǔn)確性高度依賴于所使用的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。鑒于大多數(shù)時鐘的建立基于歐美人群，它們在中國人群中的適用性尚未得到充分驗證。迄今為止，尚缺乏中國人群表觀遺傳時鐘的系統(tǒng)研究，這限制了對中國人老齡健康的精確評估和衰老相關(guān)疾病的預(yù)警干預(yù)。

近日，來自中國衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（ABC）的多個課題組密切合作，在Protein & Cell期刊發(fā)表了題為 “DNA methylation clocks for estimating biological age in Chinese cohorts” 的研究論文。這項研究基于中國南北方兩個獨立的人群隊列，系統(tǒng)解析了中國人群在衰老過程中基因組DNA甲基化圖譜的變化規(guī)律，并構(gòu)建了與人體多模態(tài)數(shù)據(jù)高度關(guān)聯(lián)的甲基化時鐘模型。該模型能較精準(zhǔn)預(yù)測中國人群的生物學(xué)年齡，追蹤衰老的動力學(xué)，并進(jìn)一步助力多種衰老干預(yù)效果的科學(xué)評估。該研究為中國人衰老指數(shù)的度量建立了新的工具，為理解衰老的表觀遺傳機制提供了新的視角。

研究團隊首先基于浙江衢州人群隊列，發(fā)現(xiàn)全血DNA甲基化水平隨年齡增長呈現(xiàn)整體下降趨勢，并伴隨熵值（紊亂程度）增加，尤其在35歲左右年齡段呈現(xiàn)明顯變化。在此基礎(chǔ)上，研究人員運用機器學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建了中國人衰老指數(shù)-甲基化時鐘（Index of Chinese Aging Score – DNA methylation Clock, 簡稱iCAS-DNAmAge），并利用中國科學(xué)院職業(yè)人群隊列進(jìn)行了準(zhǔn)確性驗證。該甲基化時鐘包含58個特有DNA甲基化位點，與Horvath、Hannum和PhenoAge等時鐘相比，在預(yù)測中國人群實際年齡方面展現(xiàn)出更高的精準(zhǔn)度。此外，iCAS-DNAmAge與其他衰老時鐘具有7個共享CpG位點，其中有6個分別位于ELOVL2、FHL2、KLF14、NHLRC1、TRIM59和MKLN1這幾個衰老相關(guān)基因區(qū)域?；谶@些核心位點，研究者進(jìn)一步構(gòu)建了可以預(yù)測個體年齡的精簡版甲基化時鐘模型，為衰老時鐘的推廣提供了便捷的選擇方案。

中國人群復(fù)合甲基化衰老時鐘

進(jìn)一步，研究人員以多模態(tài)年齡（如綜合各層次衰老特征的復(fù)合年齡、基于面部特征訓(xùn)練的面部年齡、基于免疫相關(guān)分子特征訓(xùn)練的免疫年齡等）作為訓(xùn)練標(biāo)簽，構(gòu)建反映多模態(tài)生理特征信息的甲基化時鐘。研究結(jié)果表明，基于多模態(tài)年齡訓(xùn)練的CompositeAge-DNAmAge復(fù)合甲基化時鐘，能夠更精確地反映生物學(xué)年齡中的生理狀態(tài)。通過對比加速衰老和延遲衰老的個體，研究人員發(fā)現(xiàn)該復(fù)合甲基化時鐘能夠有效評估預(yù)測不健康生活方式（如睡眠不足和攝入過多腌制、油炸食物等不健康飲食習(xí)慣）對衰老進(jìn)程的負(fù)面影響，并提示患高血壓等慢性疾病的個體具有更快的衰老速率。此外，研究也揭示了巨細(xì)胞病毒抗體滴度與個體衰老速度之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)均證實了復(fù)合甲基化時鐘在評估生物年齡和監(jiān)測健康狀態(tài)方面的應(yīng)用潛力。這些時鐘工具已嵌入國家生物信息中心Human Aging and Longevity Landscape (HALL) 數(shù)據(jù)庫（https://ngdc.cncb.ac.cn/hall/index），為科研人員在線計算DNA甲基化年齡提供功能服務(wù)。

該研究基于中國人群隊列，系統(tǒng)地研究了人類增齡伴隨的DNA甲基化變化規(guī)律，并據(jù)此建立了高精度的多模態(tài)甲基化時鐘。這些時鐘能夠較精準(zhǔn)地預(yù)測國人的生物學(xué)年齡，反映衰老的程度和速度特征，為衰老的評估和預(yù)警帶來了新的工具，為衰老干預(yù)的臨床實踐提供了量化依據(jù)。該研究在中國衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium, ABC）框架下開展實施，是聯(lián)合體繼建立中國女性復(fù)合衰老時鐘之后的又一項創(chuàng)新成果，為開展中國人衰老時鐘的多中心研究提供了新范式。

中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)張維綺研究員、中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)賈佩林研究員、衢州市人民醫(yī)院張峰研究員、中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)楊運桂研究員為文章的共同通訊作者。中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)研究生鄭子凱、李嘉明、劉天資助理研究員、范艷玲助理研究員，衢州市人民醫(yī)院翟巧成助理研究員和中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)研究生熊沐釗為文章的并列第一作者。

來源：中國科學(xué)院北京基因組研究所