在T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中，T細胞受體（TCR）-CD3復(fù)合體扮演著核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC這個激動型配體對TCR/CD3的作用，并在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了工程化改造TCR/CD3的抗腫瘤療法，包括TCR-T、CAR-T等藥物。然而，關(guān)于TCR/CD3天然抑制型配體的研究罕有報道。

CD3L1基因的功能，此前從未被研究過。當(dāng)許杰團隊關(guān)注到CD3L1總是在缺乏PD-L1表達的腫瘤中高表達，且與PD-L1同樣在免疫豁免器官中表達之時，決定一探究竟——對于已經(jīng)徹底完成免疫逃逸的晚期腫瘤，在缺少公認(rèn)的關(guān)鍵通路如PD-L1/PD-1作用的情況下，必然要借助其他同等重要的通路，從而形成互補模式。

CD3L1的發(fā)現(xiàn)也歷經(jīng)曲折。最初的CD3L1結(jié)構(gòu)預(yù)測表明，它不包含類似PD-1或其他免疫檢查點所具備的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。“沒有人規(guī)定免疫調(diào)控功能重要的蛋白必須具有某種折疊方式?！痹S杰說。基于對CD3L1的深入研究和敢于突破、敢于質(zhì)疑的原創(chuàng)精神，許杰團隊獨立完成了對CD3L1的原創(chuàng)性探索，取得實質(zhì)性進展，并對“CD3L1的抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用”技術(shù)方案進行了全球性的專利布局。

CD3L1及其抗體作用機制圖

基于CD3L1:CD3免疫檢查點信號軸的發(fā)現(xiàn)，許杰團隊開發(fā)了全新一類的檢查點抑制劑CD3L1抗體。在多個小鼠腫瘤模型中驗證，發(fā)現(xiàn)CD3L1抗體能激活T細胞并抑制腫瘤生長。為了進一步驗證其治療潛力，團隊將其應(yīng)用于寵物自發(fā)腫瘤的治療中，取得顯著療效。這為CD3L1抗體在人類腫瘤治療中的有效性提供了重要的參考，也將為今后抗腫瘤藥物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究策略提供新思路。

作為一項整合了靶點發(fā)現(xiàn)與機制、藥物發(fā)現(xiàn)與藥學(xué)研究、臨床前毒理、臨床研究申請等完整鏈條的原創(chuàng)性研究開發(fā)，以CD3L1為靶點的全新一類（first-in class）免疫檢查點抑制劑的問世，既是我國科學(xué)家的原始創(chuàng)新突破，也是依托高校推進科研成果轉(zhuǎn)化而結(jié)出的碩果。

據(jù)介紹，復(fù)旦大學(xué)在項目早期階段就積極投入，致力于核心專利的打造，穩(wěn)妥推進知識產(chǎn)權(quán)向創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)的授權(quán)轉(zhuǎn)讓，為項目的順利融資、臨床前與臨床研究的推進奠定了堅實的基礎(chǔ)，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域“從0到1”的靶點級別原始創(chuàng)新方面邁出了堅實的步伐。這一成果的取得，將有望為腫瘤免疫治療領(lǐng)域帶來新的希望，為更多患者帶來福音。

許杰（左四）課題組合影

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019

來源：復(fù)旦大學(xué)