摘要：老年人的“最后一跤”可能不只是意外

隨著年齡的增長(zhǎng)，很多老年人都會(huì)經(jīng)歷突然間的摔倒。年輕人摔一跤可能沒什么大礙，但對(duì)老年人來(lái)說(shuō)卻可能造成嚴(yán)重后果，甚至危及生命。這背后隱藏著老齡化過(guò)程中肌肉逐漸退化的問(wèn)題。

2024年4月22日，杭州華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合西班牙龐培法布拉大學(xué)、廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、Altos labs、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院等國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）雜志上發(fā)布了一個(gè)涵蓋不同性別和年齡人群的骨骼肌多模態(tài)單細(xì)胞圖譜，為我們揭示了肌肉老化的奧秘，這也是迄今最完整的肌肉衰老過(guò)程單細(xì)胞圖譜。

如何理解這份“肌肉圖譜”？

肌肉是我們身體的重要組成部分，支撐著我們的每一個(gè)動(dòng)作。但隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉功能逐漸下降，這一過(guò)程被醫(yī)學(xué)界稱為“肌肉衰老”。就像橡皮筋一樣，隨著年齡的增長(zhǎng)，從年輕時(shí)的富有彈性變得松弛脆弱。

本研究通過(guò)對(duì)不同性別和年齡的人群隊(duì)列的下肢肌肉活檢樣本中的387,000多個(gè)細(xì)胞/細(xì)胞核的深入分析，詳細(xì)描述了細(xì)胞群體在衰老過(guò)程中的變化，發(fā)現(xiàn)了老年人群中新出現(xiàn)的細(xì)胞群體，并揭示了這些變化背后的細(xì)胞特異性特征和多細(xì)胞間的網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)特性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，一些關(guān)鍵的肌肉細(xì)胞開始逐漸消失，特別是那些支持快速和力量活動(dòng)的肌纖維。這些細(xì)胞的減少直接影響到老年人的運(yùn)動(dòng)能力，增加了摔倒的風(fēng)險(xiǎn)。

肌肉中的“耐力選手”與“爆發(fā)型選手”

肌肉中的肌纖維可根據(jù)其收縮特性和代謝特性分為慢速肌纖維和快速肌纖維，前者像個(gè)耐力選手，變化較慢，適應(yīng)力較強(qiáng)，主要負(fù)責(zé)耐力型的活動(dòng)，如長(zhǎng)時(shí)間行走或騎自行車。而后者則像是爆發(fā)型選手，它們響應(yīng)迅速，但也更容易疲勞，主要參與短暫而爆發(fā)的活動(dòng)，比如短跑或跳高。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，快速肌纖維會(huì)逐漸減少，而慢速肌纖維相對(duì)穩(wěn)定。對(duì)此，研究人員構(gòu)建了快速和慢速肌纖維退變的分子路徑，尋找到了兩種肌纖維退變機(jī)制的差異，發(fā)現(xiàn)慢速肌纖維的退變較為緩慢，而快速肌纖維的退變則較為迅速，說(shuō)明慢速肌纖維面對(duì)衰老的應(yīng)激具有較好的耐受能力。

這些變化代表了身體對(duì)衰老的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制，試圖通過(guò)保留更多耐力型肌纖維來(lái)應(yīng)對(duì)老化帶來(lái)的挑戰(zhàn)，但這些變化卻也可能是導(dǎo)致肌少癥的潛在因素。

新發(fā)現(xiàn)：肌肉中的“青春士兵”

研究還揭示了隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉中出現(xiàn)了一些新的肌纖維群體，這些肌纖維在年輕人中幾乎看不到，卻在老年人中逐漸增多，比如修復(fù)型和退變型肌纖維亞型等新出現(xiàn)的肌纖維亞型。它們有一部分可能是肌纖維衰老中率先衰老的群體，也可能是身體為了抵抗老化，特別“培養(yǎng)”的“士兵”，在老年人身體中發(fā)揮著特殊的保護(hù)作用，幫助維持肌肉的功能，減緩衰老過(guò)程。

肌肉干細(xì)胞：老化中的關(guān)鍵角色

肌肉中還含有一種很神奇的肌肉干細(xì)胞，它在成年后便處于靜止?fàn)顟B(tài)，但在肌肉受到損傷時(shí)，便會(huì)被激活，退出靜止?fàn)顟B(tài)，開始增殖分化為肌細(xì)胞，以修復(fù)受損的肌肉。

然而，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，修復(fù)能力較強(qiáng)的靜息態(tài)肌肉干細(xì)胞在肌肉衰老的過(guò)程中逐步減少，且呈現(xiàn)出持續(xù)性激活的特征，最終導(dǎo)致它們無(wú)法有效增殖和分化以修復(fù)受損的肌肉，這也可能是衰老過(guò)程中肌肉干細(xì)胞耗竭的機(jī)制之一。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在衰老過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生了明顯改變，促炎和趨化信號(hào)增加，而免疫細(xì)胞數(shù)量增多并啟動(dòng)炎癥程序。這些變化表明，衰老后的肌肉在遭受損傷時(shí)更難修復(fù)，并可能促進(jìn)全身性炎癥和加速老年人整體身體功能的衰退。

應(yīng)用前景：為老年性肌萎縮的診斷和治療提供新思路

老年性肌萎縮和漸凍癥都有一個(gè)共同的問(wèn)題——很難診斷。過(guò)去，我們需要非常多臨床的指標(biāo)，如測(cè)量肌肉的耐力、MRI檢查等，來(lái)衡量病情，卻依舊無(wú)法準(zhǔn)確量化該疾病發(fā)展的程度。本研究從細(xì)胞和分子的層面，為診斷老年性肌萎縮提供了一個(gè)量化標(biāo)準(zhǔn)。研究者可以將患者肌肉樣本里的細(xì)胞或分子特征，對(duì)應(yīng)到本研究發(fā)布的肌肉衰老單細(xì)胞圖譜，即可量化其肌肉衰老的程度。

同時(shí)，對(duì)于本研究發(fā)現(xiàn)的衰老過(guò)程出現(xiàn)的細(xì)胞亞型，或許可以為未來(lái)靶向性治療老年性肌萎縮提供科學(xué)依據(jù)，從而為逆轉(zhuǎn)肌肉衰老提供可能，對(duì)漸凍癥的治療也將具有一定的參考意義。

該文章的共同第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院副研究員賴毅維表示：“我們的研究為理解人類衰老提供了新的視角，并為開發(fā)針對(duì)肌肉衰老的預(yù)防和治療策略提供了科學(xué)依據(jù)?！彼€強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)工作是國(guó)際合作的典范，展示了多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作在解決復(fù)雜科學(xué)問(wèn)題中的重要作用。

附論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07348-6

編輯：李麗