克利夫蘭診所領(lǐng)導(dǎo)的一個科學(xué)家和醫(yī)生團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點蛋白VISTA可以直接關(guān)閉免疫療法中的抗腫瘤T細(xì)胞，并對治療產(chǎn)生抗性。團(tuán)隊的前臨床研究，包括使用小鼠模型的實驗，顯示VISTA可以與一種名為LRIG1的蛋白結(jié)合，而LRIG1以前只被認(rèn)為促進(jìn)骨骼和脂肪的發(fā)育。當(dāng)VISTA與LRIG1結(jié)合時，LRIG1會發(fā)送信號，抑制T細(xì)胞的復(fù)制、生存和功能。

這種相互作用可以發(fā)生在腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間，健康細(xì)胞和T細(xì)胞之間，甚至在同一個T細(xì)胞內(nèi)的分子之間。研究結(jié)果表明，阻斷LRIG1的功能可以在許多癌癥中阻止腫瘤生長。

這些發(fā)現(xiàn)繼Li Lily Wang博士領(lǐng)導(dǎo)的實驗室的另一項發(fā)現(xiàn)之后，揭示了VISTA通過促進(jìn)稱為髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的細(xì)胞間接抑制我們的免疫系統(tǒng)，這些細(xì)胞眾所周知會阻止T細(xì)胞的功能。

“我們這兩個發(fā)現(xiàn)結(jié)合起來，創(chuàng)造了一個新的范式，解釋了VISTA如何作為一個‘超級惡棍’在癌癥治療期間使用多種武器削弱抗腫瘤反應(yīng)，”Wang說?！斑@是藥物開發(fā)人員需要考慮的見解，如果他們想將治療反應(yīng)率提升到最大潛力。”

研究團(tuán)隊在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上發(fā)表了他們的最新工作，文章標(biāo)題為“LRIG1結(jié)合配體VISTA并削弱腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)”。在論文中，團(tuán)隊總結(jié)道：“在此，我們鑒定并表征了一個與VISTA相互作用的T細(xì)胞共抑制受體LRIG1，一個已建立的免疫檢查點蛋白……這些結(jié)果描繪了LRIG1作為抑制性免疫檢查點受體的角色，并提出了靶向VISTA/LRIG1軸進(jìn)行癌癥免疫療法的合理性。”

免疫檢查點抑制（ICI）是癌癥治療的一種有前途的方法，通過激活腫瘤免疫力提高患者的生存率。VISTA作為一個負(fù)面檢查點調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)健康細(xì)胞的免疫反應(yīng)，防止它們攻擊我們的身體，保護(hù)身體免受自身免疫問題的困擾。

然而，Wang領(lǐng)導(dǎo)的小組的研究表明，在免疫治療期間，VISTA削弱了免疫激活，阻止T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。雖然研究人員一直在努力制定策略以阻止VISTA在免疫治療期間的激活，但由于VISTA的工作機(jī)制尚不清楚，成功一直有限。“VISTA在維持T細(xì)胞靜息中起重要作用，”團(tuán)隊表示，“……然而，VISTA調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的分子機(jī)制尚不明確。”先前的研究支持VISTA作為一個強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)器，但其“難以捉摸的信號機(jī)制阻礙了具有精確作用的VISTA抑制劑的開發(fā)，并阻止了與VISTA生物學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物的識別?！?/p>

作為他們最新報告研究的一部分，Wang和同事發(fā)現(xiàn)LRIG1作為一個抑制性VISTA受體。他們的初步研究證實，在T細(xì)胞受體（TCR）激活后，LRIG1在小鼠和人類T細(xì)胞中高表達(dá)。小鼠研究表明，LRIG1作為一個T細(xì)胞抑制受體，在體內(nèi)介導(dǎo)了VISTA的抑制效應(yīng)。進(jìn)一步的研究提供了“有力證據(jù)表明LRIG1削弱了腫瘤特異性CD8+ CTL的擴(kuò)增、生存和效應(yīng)功能，”科學(xué)家們寫道。

當(dāng)團(tuán)隊調(diào)查人類癌癥組織中的LRIG1表達(dá)時，他們發(fā)現(xiàn)在人類黑色素瘤和子宮內(nèi)膜癌中，腫瘤相關(guān)T細(xì)胞中的LRIG1表達(dá)與免疫治療抗性相關(guān)。研究結(jié)果共同支持了“LRIG1是一個T細(xì)胞抑制受體，并且在CD8+ T細(xì)胞中LRIG1表達(dá)升高與ICI治療的抗性相關(guān)”的結(jié)論。

首席第一作者Hieu Minh Ta博士說：“研究LRIG1作為VISTA在T細(xì)胞上的受體的分子機(jī)制，可以提供如何成功阻斷VISTA并改善對現(xiàn)有免疫療法無反應(yīng)患者的臨床結(jié)果的見解?！惫餐谝蛔髡逥ia Roy博士補(bǔ)充說：“我們在人類癌癥樣本中的發(fā)現(xiàn)為將LRIG1作為新免疫檢查點療法的潛在藥物靶點提供了信息和支持?！?/p>

這項新報告的工作是Wang和Timothy Chan博士（克利夫蘭診所免疫治療與精準(zhǔn)免疫腫瘤中心主任、全球免疫治療中心主任以及Sheikha Fatima bint Mubarak免疫治療捐贈主席）領(lǐng)導(dǎo)的實驗室之間合作進(jìn)行的。科學(xué)家們與包括克利夫蘭診所外科腫瘤學(xué)家Brian Gastman博士和凱斯西儲大學(xué)癌癥病理學(xué)家Stefanie Avril博士在內(nèi)的醫(yī)生密切合作。Gastman和Avril為研究團(tuán)隊提供了研究LRIG1表達(dá)的黑色素瘤和子宮內(nèi)膜樣本。

該實驗室現(xiàn)在與克利夫蘭診所的眾多臨床醫(yī)生合作，進(jìn)一步了解VISTA/LRIG1軸在不同癌癥類型中的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，包括肺癌和乳腺癌。他們預(yù)計，將VISTA特異性抑制劑與現(xiàn)有免疫療法結(jié)合使用，可能會減少抗性和復(fù)發(fā)，并提高癌癥患者的生存率。

“LRIG1作為T細(xì)胞中與VISTA相互作用的共抑制受體的鑒定可能會導(dǎo)致新型癌癥治療的開發(fā)，”研究人員指出?！癐CI已成為突破性的癌癥療法，但總體反應(yīng)率仍不理想……LRIG1表達(dá)在多種人類癌癥的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）中檢測到，并且在黑色素瘤患者中與對ICI療法的抗性相關(guān)。因此，選擇性阻斷VISTA/LRIG1軸可能是治療癌癥的一種有效免疫治療方法?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adi7418

編輯：周敏

排版：李麗