肝癌、乳腺癌、胰腺癌等常見的實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展過程中往往呈現(xiàn)出組織纖維化和硬度顯著增加的病理特征。臨床上纖維化程度高的腫瘤病例通常與不良預(yù)后緊密相關(guān)，表明腫瘤硬度變化與腫瘤的治療效果息息相關(guān)，但內(nèi)在機(jī)制尚未闡明。

2024年05月13日，細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/翔安醫(yī)院的周大旺與陳蘭芬教授聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所、昌平實(shí)驗(yàn)室的葉麗林教授課題組在Cell雜志上在線發(fā)表了題為“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8⁺ T cell exhaustion in tumor”的研究論文，揭示了在腫瘤組織纖維化和硬度增加的應(yīng)激情況下，T細(xì)胞表面機(jī)械力感應(yīng)受體Piezo1通過激活轉(zhuǎn)錄因子Osr2促進(jìn)T細(xì)胞功能耗竭無法腫瘤殺傷的重要機(jī)制。

本項(xiàng)目研究人員首先在病人肝癌樣本中觀察到腫瘤組織高度纖維化的區(qū)域駐留了大量的耗竭性CD8⁺ T細(xì)胞。通過原子力顯微鏡測(cè)量發(fā)現(xiàn)，高度纖維化區(qū)域其硬度顯著強(qiáng)于周圍組織，這啟發(fā)研究人員探究腫瘤內(nèi)機(jī)械硬度與CD8⁺ T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的相關(guān)性。深入研究分析發(fā)現(xiàn)CD8⁺ T細(xì)胞表達(dá)多種機(jī)械力感應(yīng)受體，其中Piezo1受體的表達(dá)量尤為顯著。結(jié)合基因敲除及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，機(jī)械力應(yīng)激可通過激活Piezo1受體有效促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞功能失調(diào)與耗竭。機(jī)制研究揭示了T細(xì)胞通過其表面機(jī)械力感應(yīng)受體Piezo1與T細(xì)胞受體TCR信號(hào)協(xié)同上調(diào)效應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子Osr2并介導(dǎo)了CD8⁺ T細(xì)胞的功能失調(diào)。通過單細(xì)胞測(cè)序及原位染色分析肝癌病人與小鼠腫瘤的組織樣本發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Osr2在腫瘤硬度微環(huán)境的終末耗竭T細(xì)胞中高度富集，進(jìn)一步驗(yàn)證了轉(zhuǎn)錄因子Osr2關(guān)聯(lián)于腫瘤硬度和T細(xì)胞耗竭。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)Osr2通過招募組蛋白去乙?；?span lang="EN-US">HDAC3抑制CD8⁺ T細(xì)胞效應(yīng)基因表達(dá)導(dǎo)致其功能耗竭。CD8⁺ T細(xì)胞中敲除Osr2或者使用HDAC3的抑制劑則能夠有效緩解T細(xì)胞的耗竭并顯著地抑制腫瘤生長(zhǎng)。

近年研究表明CAR-T細(xì)胞免疫療法在血液腫瘤領(lǐng)域取得極大突破，而與血液腫瘤相比，實(shí)體腫瘤硬度較高，CAR-T療法在實(shí)體腫瘤中則因?yàn)楣δ芎慕叨@得療效十分有限。該工作的發(fā)現(xiàn)有望揭示實(shí)體腫瘤中T細(xì)胞功能如何失活之謎。

綜上所述，本研究明確了Osr2作為一個(gè)響應(yīng)機(jī)械刺激的轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤硬度微環(huán)境中加劇了CD8⁺ T細(xì)胞的功能失調(diào)與耗竭，為Piezo1-Osr2信號(hào)作為腫瘤治療靶點(diǎn)奠定了理論基礎(chǔ)，有望為實(shí)體瘤治療提供新思路。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/翔安醫(yī)院博士生章津嘉、李俊宏、助理教授侯永強(qiáng)、陸軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所博士生林垚、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后趙昊以及史一然為該論文的共同第一作者。該研究還得到廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/翔安醫(yī)院陳毅歆、李文崗、彭志海、黃宏齡教授及中山醫(yī)院劉平果教授、清華大學(xué)肖百龍和浙江大學(xué)陳偉等教授課題組的大力支持。

文章鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.023

圖/文 周大旺/陳蘭芬教授課題組

來源：廈門大學(xué)