肝癌、乳腺癌、胰腺癌等常見的實體瘤發(fā)生發(fā)展過程中往往呈現(xiàn)出組織纖維化和硬度顯著增加的病理特征。臨床上纖維化程度高的腫瘤病例通常與不良預后緊密相關，表明腫瘤硬度變化與腫瘤的治療效果息息相關，但內在機制尚未闡明。

2024年05月13日，細胞應激生物學國家重點實驗室、廈門大學生命科學學院/翔安醫(yī)院的周大旺與陳蘭芬教授聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學免疫學研究所、昌平實驗室的葉麗林教授課題組在Cell雜志上在線發(fā)表了題為“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8⁺ T cell exhaustion in tumor”的研究論文，揭示了在腫瘤組織纖維化和硬度增加的應激情況下，T細胞表面機械力感應受體Piezo1通過激活轉錄因子Osr2促進T細胞功能耗竭無法腫瘤殺傷的重要機制。

本項目研究人員首先在病人肝癌樣本中觀察到腫瘤組織高度纖維化的區(qū)域駐留了大量的耗竭性CD8⁺ T細胞。通過原子力顯微鏡測量發(fā)現(xiàn)，高度纖維化區(qū)域其硬度顯著強于周圍組織，這啟發(fā)研究人員探究腫瘤內機械硬度與CD8⁺ T細胞功能調節(jié)的相關性。深入研究分析發(fā)現(xiàn)CD8⁺ T細胞表達多種機械力感應受體，其中Piezo1受體的表達量尤為顯著。結合基因敲除及體內外實驗證明，機械力應激可通過激活Piezo1受體有效促進CD8⁺ T細胞功能失調與耗竭。機制研究揭示了T細胞通過其表面機械力感應受體Piezo1與T細胞受體TCR信號協(xié)同上調效應轉錄因子Osr2并介導了CD8⁺ T細胞的功能失調。通過單細胞測序及原位染色分析肝癌病人與小鼠腫瘤的組織樣本發(fā)現(xiàn)，轉錄因子Osr2在腫瘤硬度微環(huán)境的終末耗竭T細胞中高度富集，進一步驗證了轉錄因子Osr2關聯(lián)于腫瘤硬度和T細胞耗竭。同時，發(fā)現(xiàn)Osr2通過招募組蛋白去乙?；?span lang="EN-US">HDAC3抑制CD8⁺ T細胞效應基因表達導致其功能耗竭。CD8⁺ T細胞中敲除Osr2或者使用HDAC3的抑制劑則能夠有效緩解T細胞的耗竭并顯著地抑制腫瘤生長。

近年研究表明CAR-T細胞免疫療法在血液腫瘤領域取得極大突破，而與血液腫瘤相比，實體腫瘤硬度較高，CAR-T療法在實體腫瘤中則因為功能耗竭而顯得療效十分有限。該工作的發(fā)現(xiàn)有望揭示實體腫瘤中T細胞功能如何失活之謎。

綜上所述，本研究明確了Osr2作為一個響應機械刺激的轉錄因子，在腫瘤硬度微環(huán)境中加劇了CD8⁺ T細胞的功能失調與耗竭，為Piezo1-Osr2信號作為腫瘤治療靶點奠定了理論基礎，有望為實體瘤治療提供新思路。

廈門大學生命科學學院/翔安醫(yī)院博士生章津嘉、李俊宏、助理教授侯永強、陸軍軍醫(yī)大學免疫學研究所博士生林垚、廈門大學生命科學學院博士后趙昊以及史一然為該論文的共同第一作者。該研究還得到廈門大學生命科學學院/翔安醫(yī)院陳毅歆、李文崗、彭志海、黃宏齡教授及中山醫(yī)院劉平果教授、清華大學肖百龍和浙江大學陳偉等教授課題組的大力支持。

文章鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.023

圖/文 周大旺/陳蘭芬教授課題組

來源：廈門大學