凱特琳·米勒（Caitlyn Miller）對(duì)癌癥的興趣始于她10歲時(shí)，她的繼父被診斷出患有口腔癌。這一診斷引發(fā)了長(zhǎng)達(dá)14年的治療過(guò)程，包括手術(shù)、放療和化療。看到治療帶來(lái)的嚴(yán)重副作用，她立志要研究既有效又針對(duì)性強(qiáng)的治療方法。據(jù)GEN報(bào)道，米勒說(shuō)：“真正吸引我進(jìn)入腫瘤靶向治療領(lǐng)域的是看到我們可以設(shè)計(jì)出只殺死腫瘤組織而不傷害健康組織的更好藥物?！?/p>

TwoStep Therapeutics 首席執(zhí)行官 Caitlyn Miller 博士

如今，米勒博士正將她的夢(mèng)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。她是TwoStep Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO，這是一家新成立的公司，旨在商業(yè)化一種用于實(shí)體瘤的靶向藥物遞送平臺(tái)。其他創(chuàng)始人包括化學(xué)教授、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員、2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主卡羅琳·貝托茲（Carolyn Bertozzi）博士，副教務(wù)長(zhǎng)兼生物工程教授詹妮弗·科克倫（Jennifer Cochran）博士，以及斯坦福大學(xué)腫瘤學(xué)系醫(yī)學(xué)教授羅納德·萊維（Ronald Levy）博士。

TwoStep公司上周正式成立，并宣布完成由NFX領(lǐng)投的650萬(wàn)美元種子輪融資，其他投資者包括2048 Ventures、Alexandria Venture Investments、Cooley旗下的GC&H Investments基金和Arcadia Investment Partners創(chuàng)始人的家族辦公室。該公司也是首家從斯坦福創(chuàng)新藥物加速器的創(chuàng)業(yè)駐地計(jì)劃中誕生的企業(yè)。

種子輪融資的資金將用于開發(fā)一系列利用一種名為PIP的獨(dú)特肽載體遞送的實(shí)體瘤靶向療法。這種PIP肽由斯坦福大學(xué)生物工程系的科克倫實(shí)驗(yàn)室開發(fā)?？瓶藗愒诼暶髦薪忉尩溃骸?strong>PIP是一種合成的、超穩(wěn)定的肽，已被設(shè)計(jì)成能夠定位和穿透腫瘤——這是廣泛應(yīng)用于靶向治療的理想特性。”

該公司的初步重點(diǎn)將放在靶向細(xì)胞毒性藥物遞送和免疫療法上，特別針對(duì)那些缺乏明確靶點(diǎn)、因此可供選擇的靶向治療方案很少的實(shí)體瘤。

米勒在研究生項(xiàng)目期間被科克倫實(shí)驗(yàn)室的腫瘤靶向劑研究所吸引。他們開發(fā)了最終成為PIP分子的技術(shù)，最初的目的是用其對(duì)實(shí)體瘤進(jìn)行成像。成像結(jié)果非常強(qiáng)烈，因此科學(xué)家們開始考慮利用它進(jìn)行治療遞送。

一種首創(chuàng)的靶向遞送載體

多特異性整合素結(jié)合肽（PIP）是工程化肽，屬于一個(gè)更廣泛的肽類，即Knottins。這些是二硫鍵約束的肽，折疊成分子內(nèi)假結(jié)的構(gòu)象，使其高度穩(wěn)定且不易被蛋白酶降解。這種穩(wěn)定性使其成為藥物遞送中蛋白質(zhì)工程的理想骨架。

在尋找適用于腫瘤靶向遞送的肽時(shí)，科克倫實(shí)驗(yàn)室通過(guò)依靠其創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在化學(xué)生物學(xué)、抗體-藥物偶聯(lián)物和免疫腫瘤學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)，設(shè)計(jì)并測(cè)試了多種PIP骨架。他們還通過(guò)使用各種治療性負(fù)載物和融合蛋白建立了其多靶向劑的體內(nèi)概念驗(yàn)證。

最終用于TwoStep治療管線的PIP因其選擇性結(jié)合五種腫瘤相關(guān)整合素的能力而脫穎而出，米勒解釋道。而且它是以構(gòu)象特異性方式結(jié)合。具體來(lái)說(shuō)，它優(yōu)先結(jié)合整合素的開放、活性構(gòu)象，從而限制其與健康組織的結(jié)合。

PIP劑適用于靶向治療遞送的其他特性包括其增強(qiáng)的腫瘤穿透能力以及與抗體等生物制品融合的能力。米勒還表示，這種劑可以相對(duì)廉價(jià)地生產(chǎn)。

在使用PIP遞送治療方法的具體機(jī)制上有一定的靈活性。腫瘤細(xì)胞會(huì)快速內(nèi)化整合素。因此，PIP分子可以與具有可裂解連接子的藥物偶聯(lián)物結(jié)合，并被送入需要釋放藥物的細(xì)胞內(nèi)。PIP還可以用于遞送停留在癌細(xì)胞表面的治療物質(zhì)。

PIP也可以遞送不同種類的負(fù)載物。負(fù)載物的大小沒有特別限制，但有一些重要考慮因素，例如治療物的親水性——疏水性會(huì)影響藥物在體內(nèi)的生物分布。

不同 PIP 格式和潛在有效載荷的說(shuō)明。[TwoStep Therapeutics]

目前，TwoStep正在進(jìn)行兩項(xiàng)主要的實(shí)體瘤項(xiàng)目，米勒說(shuō)：“一個(gè)是免疫療法，另一個(gè)是藥物偶聯(lián)物?！彼麄円恍╆P(guān)于使用PIP遞送免疫療法的研究發(fā)表在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》和《免疫學(xué)雜志》上。還有更多的出版物即將發(fā)布，這些新數(shù)據(jù)將分享PIP-藥物偶聯(lián)物的最新研究。

在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表的研究中，科學(xué)家們描述了將PIP與一種名為CpG的合成免疫刺激劑（一種TLR9激動(dòng)劑）偶聯(lián)，并遞送到小鼠乳腺癌和胰腺癌模型中。他們展示了使用這種方法靶向遞送治療物質(zhì)“能引起腫瘤退化并增強(qiáng)治療效果”，相比之下非靶向遞送CpG則效果不佳。在《免疫學(xué)雜志》上發(fā)表的研究中，他們展示了將PIP與CpG偶聯(lián)的遞送不僅“促進(jìn)了現(xiàn)有乳腺腫瘤的退化”，還延緩了“新發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)”在遺傳工程小鼠中。

在確定用PIP靶向哪些腫瘤以及不同負(fù)載物方面，TwoStep團(tuán)隊(duì)正在考慮幾種癌癥類型及不同的負(fù)載物。對(duì)于其藥物偶聯(lián)物管線，米勒表示TwoStep將瞄準(zhǔn)那些沒有獲批抗體-藥物偶聯(lián)物的腫瘤患者。在免疫療法方面，她表示公司可能會(huì)進(jìn)行一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，測(cè)試PIP在五種不同腫瘤類型中的效果?；谥耙豁?xiàng)測(cè)試將CpG負(fù)載物直接注射到黑色素瘤患者腫瘤中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這個(gè)名單包括黑色素瘤。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該負(fù)載物對(duì)這種癌癥類型效果良好，因此TwoStep打算研究使用PIP進(jìn)行靶向遞送免疫刺激劑的可行性。

米勒希望在今年年底前明確主要項(xiàng)目，以便為明年計(jì)劃的A輪融資做準(zhǔn)備。

雖然TwoStep是使用PIP靶向腫瘤相關(guān)整合素的公司，但其他公司也對(duì)靶向腫瘤相關(guān)整合素的潛力表現(xiàn)出興趣。例如，諾華公司有一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，測(cè)試放射配體治療那些表達(dá)兩種整合素的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者。輝瑞公司也有一種針對(duì)實(shí)體瘤的藥物在測(cè)試中，靶向的是PIP所靶向的其中一種整合素。

參考內(nèi)容：https://www.genengnews.com/topics/cancer/bertozzis-twostep-therapeutics-to-target-solid-tumors-with-engineered-peptide-drug-delivery-vehicle/

編輯：王洪

排版：李麗