放化療是癌癥治療的重要手段，但隨著治療，腫瘤細(xì)胞會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性，給治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳）教授何裕隆、張常華團(tuán)隊(duì)和中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、英國(guó)癌癥研究院的研究人員合作，首次確認(rèn)了一種DNA修復(fù)蛋白（NBS1）乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并創(chuàng)新性地提出通過(guò)靶向抑制NBS1的乳酸化修飾或調(diào)控乳酸代謝通路，逆轉(zhuǎn)化療耐藥的全新方案。相關(guān)研究7月4日發(fā)表于《自然》。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)司替戊醇可阻斷DNA損傷修復(fù)，有效提高腫瘤放化療敏感性，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠生存期。目前，該團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)臨床研究，招募常規(guī)治療無(wú)效的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者進(jìn)行前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

何裕隆（右）、張常華（中）在做手術(shù)。受訪者供圖

“腫瘤細(xì)胞非常‘狡猾’。”張常華告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“臨床上，放化療、靶向藥物初期療效通常很好，但五六個(gè)療程后就開始出現(xiàn)耐藥性。此前雖然很多團(tuán)隊(duì)都在進(jìn)行耐藥機(jī)制研究，但一直缺少解決腫瘤耐藥問(wèn)題的有效措施。”

中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院有多個(gè)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注腫瘤耐藥機(jī)制問(wèn)題。令人頭痛的是，盡管研究人員一直緊鑼密鼓地進(jìn)行基因突變、信號(hào)通路和代謝途徑等多個(gè)方向的探索，但仍不能徹底扭轉(zhuǎn)患者白細(xì)胞一天天降低、肝功能受損嚴(yán)重、神經(jīng)細(xì)胞受到傷害的局面。

2019年，一篇《自然》上的論文，吸引了張常華團(tuán)隊(duì)博士后陳恒星的注意。

“當(dāng)時(shí)看到美國(guó)芝加哥大學(xué)教授趙英明團(tuán)隊(duì)發(fā)表的論文，首次揭示了乳酸可以作為?；揎椀墓w，調(diào)控底物蛋白功能?！标惡阈钦f(shuō)，“這立即引起我的興趣——臨床上，我們和乳酸打過(guò)很多‘交道’?！?/p>

在放化療過(guò)程中，患者腫瘤組織出現(xiàn)乳酸脫氫酶和乳酸“高表達(dá)”情況是臨床已知的現(xiàn)象。學(xué)界一直認(rèn)為，乳酸是一種“代謝廢物”，因此這種“高表達(dá)”并未引起研究人員太多關(guān)注。趙英明團(tuán)隊(duì)的論文指出乳酸并非代謝廢物，這讓陳恒星產(chǎn)生了好奇心。

“既然乳酸是能調(diào)節(jié)生理、病理過(guò)程的代謝分子，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生那么多乳酸做什么？”陳恒星猜測(cè)，“乳酸可能在腫瘤存活中發(fā)揮了一定作用?！?/p>

在不久后的組會(huì)上，陳恒星匯報(bào)了閱讀文獻(xiàn)的心得和疑問(wèn)，這讓張常華“眼前一亮”。

“過(guò)去乳酸的作用問(wèn)題一直被忽視，蛋白乳酸化修飾調(diào)控功能是一個(gè)全新科研視角?！睆埑ＨA說(shuō)，“我高興的是恒星不但提出一個(gè)非常有創(chuàng)新性的想法，而且在此基礎(chǔ)上做了很多資料整理和樣本分析，我們當(dāng)時(shí)就判斷這應(yīng)該是個(gè)可行的研究方向。”

在腫瘤放化療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞不斷受到藥物攻擊，導(dǎo)致DNA雙鏈發(fā)生斷裂。如果攻擊繼續(xù)，腫瘤細(xì)胞會(huì)因此死掉。遺憾的是，此時(shí)腫瘤細(xì)胞會(huì)緊急召集自己的“急救團(tuán)隊(duì)”，迅速修復(fù)斷裂的DNA。

“乳酸相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞的‘醫(yī)生’。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸，為的是在DNA斷鏈后，能迅速‘自救’?！标惡阈钦f(shuō)。

100多年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的蛋白、脂肪等代謝模式相似，只有糖代謝情況不同。正常細(xì)胞在無(wú)氧情況下才產(chǎn)生乳酸，比如劇烈運(yùn)動(dòng)后身體酸痛，但腫瘤細(xì)胞無(wú)論有氧還是無(wú)氧代謝，均會(huì)產(chǎn)生大量乳酸。腫瘤細(xì)胞這種糖酵解方式被稱為有氧糖酵解。盡管人們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞傾向于通過(guò)糖酵解途徑產(chǎn)生能量，但一直未弄清為什么腫瘤細(xì)胞會(huì)以這種方式進(jìn)行糖代謝。

“100年來(lái)，人們一直在討論腫瘤有氧糖酵解的作用，卻從未說(shuō)清楚。這項(xiàng)研究回答了這個(gè)問(wèn)題，即腫瘤細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生乳酸，使蛋白質(zhì)進(jìn)行乳酸化修飾，從而迅速修復(fù)腫瘤細(xì)胞DNA斷裂的雙鏈，促進(jìn)自身修復(fù)和存活。”張常華說(shuō)，“這解答了一個(gè)百年未解的謎題?！?/p>

發(fā)現(xiàn)乳酸在腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)中的作用機(jī)制后，研究團(tuán)隊(duì)并未選擇快速發(fā)表論文，而是決定搞清楚該機(jī)制并找到一種可以轉(zhuǎn)化的藥物，讓科研成果真正造福腫瘤耐藥患者。

“聽到他們有這樣的想法我很欣慰。”張常華說(shuō)，“發(fā)現(xiàn)這個(gè)重要機(jī)制已經(jīng)可以發(fā)表一篇非常有分量的論文了，但大家一致認(rèn)為應(yīng)該把研究做得更深入些，發(fā)一篇既有機(jī)制，又有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的文章。這才是醫(yī)者和科研工作者該做的?！?/p>

2020年，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在各方支持下正式啟動(dòng)相關(guān)研究?！叭绻麑⒒熕幬锉茸骶焓种械奈淦鳎[瘤細(xì)胞就可以看作歹徒?！跬健軅?，會(huì)立即召喚他的‘急救團(tuán)隊(duì)’修復(fù)傷口?！标惡阈墙忉屨f(shuō)，腫瘤細(xì)胞為存活下來(lái)，會(huì)迅速啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，修復(fù)DNA斷鏈，使得腫瘤細(xì)胞“逃逸死亡”，從而產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。

因此，闡明乳酸在腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)中的作用機(jī)制后，研究團(tuán)隊(duì)靶向抑制乳酸，研發(fā)提高放化療敏感性的治療方案。

“就像警察一邊攻擊歹徒，一邊攻擊歹徒的急救團(tuán)隊(duì)，讓歹徒受傷后無(wú)法自救，從而迅速制服歹徒?！标惡阈钦f(shuō)，這就好比軍事戰(zhàn)術(shù)中常用的“圍城打援”，在圍攻腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，打掉前來(lái)“增援”的乳酸，最終消滅腫瘤細(xì)胞。

后續(xù)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶抑制劑司替戊醇確實(shí)可以抑制腫瘤細(xì)胞乳酸的產(chǎn)生和乳酸化過(guò)程，從而破壞細(xì)胞DNA修復(fù)機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞重新對(duì)放化療藥物敏感。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組腫瘤小鼠存活30多天的情況下，該藥和順鉑聯(lián)合用藥后，實(shí)驗(yàn)小鼠經(jīng)過(guò)70天（該實(shí)驗(yàn)只觀察了70天）后依然活躍。

“我們發(fā)現(xiàn)司替戊醇可以作為放化療增敏劑和其他藥物配合使用，使原本產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞變得敏感。”張常華說(shuō)，“它的意義還在于，原來(lái)的放化療在藥物不敏感后要不斷加大劑量，導(dǎo)致毒副作用不斷增大。司替戊醇增敏后，不用增加放化療劑量也能有良好的療效，降低了放化療對(duì)人體正常細(xì)胞的傷害?！?/p>

此外，該研究還拓寬了進(jìn)行DNA損傷修復(fù)研究的思路。此前科學(xué)家已充分認(rèn)識(shí)到正常人體細(xì)胞DNA損傷的危害，卻沒有理想的解決辦法，而該機(jī)制加深了人們對(duì)正常細(xì)胞DNA損傷修復(fù)問(wèn)題的了解。

更關(guān)鍵的是，司替戊醇作為治療兒童癲癇的藥物，已經(jīng)在臨床上使用了多年。

“這屬于‘老藥新用’，司替戊醇在世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，安全性已經(jīng)明確，我們可以直接從劑量、適應(yīng)證和有效性的臨床試驗(yàn)開始?！睆埑ＨA說(shuō)，“因?yàn)槭呛推渌幬锫?lián)合使用，現(xiàn)在需要確定藥物的劑量參考范圍和安全范圍，Ⅱ期臨床研究成功后就可以開展多中心隨機(jī)對(duì)照有效性研究。”

很多腫瘤患者經(jīng)過(guò)艱難的放化療后依然未能幸免，這讓像張常華一樣有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家非常痛心。

“從藥物研發(fā)角度說(shuō)，一生能做出一種藥進(jìn)入臨床就非常令人振奮了。”張常華說(shuō)，“如果司替戊醇最終能實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，切實(shí)幫助患者，對(duì)醫(yī)務(wù)工作者來(lái)講簡(jiǎn)直就像撿到了寶?！?/p>

團(tuán)隊(duì)成員蔡楠認(rèn)為，雖然這是針對(duì)胃癌進(jìn)行的研究，但分子機(jī)制適用于所有癌癥?！斑@項(xiàng)研究從臨床中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，通過(guò)基礎(chǔ)研究闡述了腫瘤耐藥的分子機(jī)制，靶向蛋白乳酸化篩出化療增敏藥物，研究非常完整。篩選出的老藥更容易進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段，使患者更早受益?！?/p>