2024年6月19日，北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心詹思延教授團隊在中國科學(xué)院一區(qū)期刊《基因組醫(yī)學(xué)》（Genome Medicine）在線發(fā)表關(guān)于慢性腎臟病多組學(xué)藥物靶點的最新研究成果，論文題目為《整合多組學(xué)蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組確定慢性腎病和腎功能的新型治療靶點》（“Identifcation of?novel therapeutic targets for?chronic kidney disease and?kidney function by?integrating multi-omics proteome with?transcriptome”），該研究揭示了多個慢性腎臟病治療的潛在新靶點。

論文截圖

慢性腎臟?。–KD）是一種嚴(yán)重的慢性疾病，影響全球高達10%的人口。CKD患者通常會隨著病程增加而持續(xù)進展并面臨多種不良結(jié)局的風(fēng)險，包括心血管事件、終末期腎病、甚至死亡等。然而，這種患病率高、預(yù)后較差的慢性疾病目前在臨床上尚缺乏有效的治愈措施，亟需更深入地識別能夠調(diào)控CKD風(fēng)險的潛在標(biāo)志物，為CKD靶向治療提供新的見解。既往的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了數(shù)百個與CKD和腎功能相關(guān)的位點，但由于遺傳位點通常位于生物學(xué)機制的最上游，到實現(xiàn)臨床治療靶點的轉(zhuǎn)化還有很長的距離。目前的血漿蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組（mRNA）等可以實現(xiàn)對潛在靶標(biāo)進行高通量分析和鑒定，為新藥靶點挖掘提供了重要的基礎(chǔ)。

為此，研究團隊整合了多個大型血漿蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組的GWAS數(shù)據(jù)，通過自主設(shè)計的綜合性分析策略，包括蛋白組范圍的孟德爾隨機化分析、轉(zhuǎn)錄組范圍的孟德爾隨機化分析、共定位分析等多種統(tǒng)計遺傳學(xué)分析方法，從多組學(xué)數(shù)據(jù)中篩選出對慢性腎臟病具有潛在影響的靶點，為CKD的治療和新藥研發(fā)提供了重要的參考依據(jù)。研究團隊匯總了Iceland、UK Biobank、Fenland等三個目前最大的蛋白組學(xué)研究數(shù)據(jù)庫，獲取了超過3000種蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，利用蛋白組范圍的孟德爾隨機化分析和多重校正策略確定了32個與CKD密切相關(guān)的關(guān)鍵蛋白。

研究團隊將這32個蛋白與29個相應(yīng)的編碼基因相匹配，通過整合多個轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)，進一步驗證這些蛋白的編碼基因在不同人體組織中的表達與CKD的相關(guān)性和潛在的脫靶效應(yīng)。通過對更廣泛的CKD結(jié)局進行驗證分析，本研究發(fā)現(xiàn)的蛋白靶點與來自不同人群的慢性腎臟病、腎功能指標(biāo)、腎功能變化以及特定的CKD臨床類型等多個表型均存在一定的相關(guān)性。

值得注意的是，該研究所報道的32個蛋白靶點中，多個蛋白與CKD呈現(xiàn)出高度“共定位”，數(shù)個靶點之間存在“蛋白-蛋白相互作用”，且這些蛋白的編碼基因主要富集在“免疫相關(guān)通路”中。

篩選的蛋白靶點與廣泛的CKD相關(guān)表型之間的關(guān)聯(lián)結(jié)果

研究團隊通過文獻綜述總結(jié)和對比先前的孟德爾隨機化和觀察性研究，確定了在本研究發(fā)現(xiàn)的32個靶點中，12個可以被先前的研究所證實，20個靶點為本研究的新發(fā)現(xiàn)。

詹思延團隊長期致力于藥物流行病學(xué)與臨床流行病學(xué)等相關(guān)研究，本研究成果為慢性腎臟病的靶向干預(yù)、多靶點聯(lián)合治療、免疫治療以及新藥研發(fā)等潛在的臨床科研轉(zhuǎn)化提供了證據(jù)支撐。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博雅博士后司書成為該論文的第一作者，北京大學(xué)第三醫(yī)院為第一完成單位，詹思延為該論文的通訊作者。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、國家資助博士后研究人員計劃等多個項目的資助。

作者介紹：

第一作者

司書成

北京大學(xué)第三醫(yī)院

臨床流行病學(xué)研究中心博士后

助理研究員

主要研究方向：統(tǒng)計遺傳學(xué)、藥物流行病學(xué)

通訊作者

詹思延

北京大學(xué)第三醫(yī)院

臨床流行病學(xué)研究中心主任

教授、博士生導(dǎo)師

主要研究方向：藥物流行病學(xué)、臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)等

參考文獻

1. Si, S., Liu, H., Xu, L. et al. Identification of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome. Genome Med 16, 84 (2024).

來源：北京大學(xué)