腫瘤和攜帶疾病的昆蟲群似乎沒有太多共同點(diǎn)，直到你試圖摧毀它們。無論是使用殺蟲劑還是化療藥物，你試圖摧毀的對(duì)象會(huì)逐漸進(jìn)化出抗藥性，直到所有可用的選項(xiàng)都被耗盡。這一共同點(diǎn)本不值得一提，直到一種新興的疾病載體控制手段——基因驅(qū)動(dòng)——啟發(fā)了一種新的抗癌方法。

通常，基因驅(qū)動(dòng)涉及通過一個(gè)群體傳播遺傳物質(zhì)。目標(biāo)是引導(dǎo)群體的進(jìn)化，導(dǎo)致群體崩潰，同時(shí)防止群體發(fā)展出抗藥性。

賓夕法尼亞州立大學(xué)的科學(xué)家們對(duì)癌癥治療過程中不同癌細(xì)胞群體隨時(shí)可能出現(xiàn)的各種抗藥性感到沮喪，他們決定采用一種新的方法，而不是更加猛烈地玩“打地鼠”游戲或使用更多的錘子。他們創(chuàng)建了一個(gè)模塊化的遺傳回路，使癌細(xì)胞變成“特洛伊木馬”，使其自我毀滅并殺死附近的抗藥性癌細(xì)胞。在人體細(xì)胞系和小鼠中進(jìn)行的概念驗(yàn)證測(cè)試中，這種回路成功地?fù)魯×硕喾N抗藥性。

這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然生物技術(shù)》雜志上，文章題為“通過選擇基因驅(qū)動(dòng)程序腫瘤進(jìn)化以主動(dòng)對(duì)抗藥物抗性”。研究人員還為論文中描述的技術(shù)提交了臨時(shí)專利申請(qǐng)。

“我們證明了無論現(xiàn)有的遺傳異質(zhì)性集合如何，腫瘤進(jìn)化都可以被可重復(fù)地重定向以創(chuàng)造治療機(jī)會(huì)，”文章作者寫道。“我們開發(fā)了一種選擇基因驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)穩(wěn)定地引入癌細(xì)胞中，并由兩個(gè)基因或開關(guān)組成，它們將可誘導(dǎo)的適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)與共享的適應(yīng)性成本結(jié)合起來?！?/p>

科學(xué)家們解釋說，這種方法的目的是將選擇（將腫瘤進(jìn)化重定向到更良性的狀態(tài)）與旁觀者功能（利用攜帶自殺基因的細(xì)胞對(duì)鄰近細(xì)胞的殺傷活性）結(jié)合起來。

“我們的完整雙開關(guān)回路展示了消除預(yù)先存在的抗性能力，包括藥物靶標(biāo)內(nèi)和全基因組內(nèi)的復(fù)雜抗性變體遺傳庫，”作者繼續(xù)寫道?！白詈?，模型引導(dǎo)的開關(guān)啟動(dòng)在體內(nèi)展示了強(qiáng)大的療效，強(qiáng)調(diào)了利用進(jìn)化原理而不是與之對(duì)抗的好處?！?/p>

“這個(gè)想法源于我們的挫敗感，”該論文的高級(jí)作者、賓夕法尼亞州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程教授賈斯汀·普里查德博士說?！拔覀?cè)陂_發(fā)治療癌癥的新療法方面做得還不錯(cuò)，但如何思考晚期癌癥的潛在治愈方法呢？

“選擇基因驅(qū)動(dòng)是一個(gè)強(qiáng)大的新范式，用于進(jìn)化引導(dǎo)的抗癌療法。我喜歡我們可以利用腫瘤的進(jìn)化不可避免性來對(duì)抗它的想法?！?/p>

普里查德解釋說，新的個(gè)性化癌癥藥物往往失敗，不是因?yàn)榀熜Р缓茫且驗(yàn)?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e7%99%8c%e7%97%87" title="View all posts in 癌癥">癌癥的內(nèi)在多樣性和異質(zhì)性。即使一線療法有效，抗藥性最終也會(huì)出現(xiàn)，藥物停止工作，癌癥復(fù)發(fā)。臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己回到起點(diǎn)，重復(fù)使用新藥的過程，直到再次出現(xiàn)抗藥性。每種新治療方法都會(huì)加劇這種循環(huán)，直到?jīng)]有進(jìn)一步的選擇。

研究人員推測(cè)，基因驅(qū)動(dòng)可以用來消除抗藥機(jī)制，防止癌細(xì)胞有機(jī)會(huì)進(jìn)化和意外出現(xiàn)。它還可以用來強(qiáng)制出現(xiàn)一種特定的抗藥機(jī)制——他們更愿意見到并準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)的抗藥機(jī)制。

這一想法從一開始的思維實(shí)驗(yàn)證明是可行的。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一個(gè)模塊化回路，或雙開關(guān)選擇基因驅(qū)動(dòng)，以引入帶有EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。這種突變是現(xiàn)有藥物可以靶向的生物標(biāo)志物。

該回路有兩個(gè)基因或開關(guān)。第一個(gè)開關(guān)類似于選擇基因，使研究人員可以像開關(guān)一樣打開和關(guān)閉藥物抗性。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)開關(guān)打開時(shí)，基因修飾的細(xì)胞會(huì)暫時(shí)對(duì)特定藥物產(chǎn)生抗性，在這種情況下，是對(duì)一種非小細(xì)胞肺癌藥物。當(dāng)腫瘤接受藥物治療時(shí)，天然藥物敏感的癌細(xì)胞被殺死，留下對(duì)藥物產(chǎn)生抗性的修飾細(xì)胞和一小部分天然的抗藥性癌細(xì)胞。修飾細(xì)胞最終生長并擠出天然抗性細(xì)胞，防止它們擴(kuò)增和進(jìn)化出新的抗藥性。

結(jié)果腫瘤主要由基因修飾細(xì)胞組成。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)開關(guān)關(guān)閉時(shí)，細(xì)胞再次對(duì)藥物敏感。第二個(gè)開關(guān)是治療性載荷。它包含一個(gè)自殺基因，使修飾細(xì)胞能夠制造一種可擴(kuò)散的毒素，能夠殺死修飾細(xì)胞和鄰近的未修飾細(xì)胞。

“它不僅殺死修飾細(xì)胞，還殺死周圍的細(xì)胞，即天然抗性群體，”普里查德說。“這很關(guān)鍵。這是你想要消滅的群體，以防止腫瘤復(fù)發(fā)?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)首先模擬了腫瘤細(xì)胞群體并使用數(shù)學(xué)模型測(cè)試這一概念。接下來，他們克隆了每個(gè)開關(guān)，將它們分別打包到病毒載體中，并在人體癌細(xì)胞系中單獨(dú)測(cè)試其功能。然后，他們將兩個(gè)開關(guān)結(jié)合到一個(gè)回路中并再次進(jìn)行測(cè)試。當(dāng)回路在體外證明可行時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中重復(fù)了實(shí)驗(yàn)。

然而，研究團(tuán)隊(duì)不僅想知道回路是否有效；他們還想知道它能否在任何情況下都有效。他們通過使用復(fù)雜的抗性變體遺傳庫對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行壓力測(cè)試，以查看基因驅(qū)動(dòng)是否能夠足夠強(qiáng)大地對(duì)抗癌細(xì)胞群體中所有可能發(fā)生的抗性方式。

結(jié)果顯示：僅需少量的基因修飾細(xì)胞就能接管癌細(xì)胞群體，并消除高水平的遺傳異質(zhì)性。普里查德表示，這是該論文在概念和實(shí)驗(yàn)上的最大優(yōu)勢(shì)之一。

“美妙的是，我們能夠在不知曉癌細(xì)胞類型、不等待它們生長或抗性發(fā)展的情況下直接靶向癌細(xì)胞，因?yàn)榈侥菚r(shí)已經(jīng)太晚了，”萊霍說道。

研究人員目前正在研究如何將這種遺傳回路安全且有選擇性地遞送到生長中的腫瘤中，最終用于治療轉(zhuǎn)移性疾病。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02271-7

編輯：王洪

排版：李麗