貝達(dá)喹啉被稱(chēng)為抗結(jié)核藥物中的“良藥”，近年來(lái)，幾乎所有治療方案都是圍繞貝達(dá)喹啉展開(kāi)。記者7月8日從南開(kāi)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)學(xué)院教授貢紅日、中國(guó)科學(xué)院院士饒子和與合作者經(jīng)過(guò)多年研究，首次解釋了貝達(dá)喹啉及其衍生藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌和人源ATP合成酶的作用機(jī)制，這對(duì)于開(kāi)發(fā)新一代高選擇性的抗結(jié)核藥物具有重要指導(dǎo)意義。該研究成果近日在線發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》上。

據(jù)介紹，結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的傳染性疾病。根據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的《2023年全球結(jié)核病報(bào)告》，我國(guó)2022年估算新發(fā)結(jié)核病患者近75萬(wàn)人，在30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中發(fā)病數(shù)位居第，尤其是耐藥結(jié)核病，診治難度大，傳染期和治療周期長(zhǎng)，為患者帶來(lái)很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和困擾。

貝達(dá)喹啉是一種靶向結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的抑制劑，其中ATP被稱(chēng)為細(xì)胞生命活動(dòng)的能量“通貨”，通過(guò)該靶點(diǎn)，可以高效地抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，被世界衛(wèi)生組織列為耐多藥結(jié)核病長(zhǎng)程治療方案的首選藥物。

然而，研究發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉對(duì)導(dǎo)致患者心臟發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且對(duì)人源ATP合成酶也存在潛在的交叉抑制活性。因此，揭示結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的工作機(jī)制和貝達(dá)喹啉的作用機(jī)理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)新型結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑具有重要意義。

研究團(tuán)隊(duì)首先獲得了均一穩(wěn)定有活性的結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶蛋白樣品，而后成功解析了貝達(dá)喹啉結(jié)合狀態(tài)下的結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

“結(jié)構(gòu)顯示，結(jié)核分枝桿菌的能量主要來(lái)源于ATP合成酶轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)，貝達(dá)喹啉與之結(jié)合后，1個(gè)結(jié)核分枝桿菌ATP結(jié)合了7個(gè)貝達(dá)喹啉分子，這七個(gè)分子像‘楔子’一樣阻止結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的旋轉(zhuǎn)，從而阻斷了質(zhì)子的運(yùn)輸，最終阻止了ATP的合成，達(dá)到‘餓死’結(jié)核分枝桿菌的目的?！必暭t日介紹。該研究很好地解析了貝達(dá)喹啉有效性的作用機(jī)理。

結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶結(jié)合貝達(dá)喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開(kāi)大學(xué)供圖）

為解決貝達(dá)喹啉不良反應(yīng)問(wèn)題，全球醫(yī)藥界都在致力于開(kāi)發(fā)貝達(dá)喹啉二代藥物。其中貝達(dá)喹啉衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候選藥物均已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶結(jié)合TBAJ-587的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開(kāi)大學(xué)供圖）

“我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉和TBAJ-587均對(duì)人源ATP合成酶存在交叉反應(yīng)，這可能是貝達(dá)喹啉對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因之一?！闭撐牡牡谝蛔髡?、南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張玉瑩介紹，通過(guò)解析人源ATP合成酶結(jié)合貝達(dá)喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，對(duì)貝達(dá)喹啉再設(shè)計(jì)優(yōu)化提出了新的方案，從而降低與人源ATP合成酶的相互作用，進(jìn)而規(guī)避臨床治療中帶來(lái)的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)。

人源ATP合成酶結(jié)合貝達(dá)喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開(kāi)大學(xué)供圖）

作為第一批在國(guó)內(nèi)參與貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用的醫(yī)生，北京胸科醫(yī)院副院長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)前主任委員李亮教授欣喜地表示，貝達(dá)喹啉是近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)全球結(jié)核病藥物研發(fā)的第一個(gè)上市的抗結(jié)核新藥，非常不容易。該研究通過(guò)分子水平的解析，提出了新的貝達(dá)喹啉改造方向，提高新藥研發(fā)效率，可尋找更多有效且不良反應(yīng)更小的藥物，同時(shí)把藥物作用發(fā)揮到極致。

中國(guó)工程院院士、廣州實(shí)驗(yàn)室主任鐘南山認(rèn)為，此次研究，揭示了抗耐藥結(jié)核藥物貝達(dá)喹啉以及衍生物的作用機(jī)理，不僅夯實(shí)了結(jié)核病領(lǐng)域前沿理論研究基礎(chǔ)，也為設(shè)計(jì)具有更高選擇性的抗結(jié)核藥物提供了更多的可能。

來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)