改造血漿細胞可持久抗白血病

11月前發(fā)布在 7X24h 資訊

美國科學(xué)家首次在人源化動物模型中表明，經(jīng)過改造的人類血漿B細胞可用于治療疾病，特別是白血病。這一結(jié)果標志著ePCs在治療癌癥、自身免疫疾病和蛋白質(zhì)缺乏癥方面邁出了關(guān)鍵一步。相關(guān)研究7月2日發(fā)表于《分子治療》期刊。

“我們希望這項概念驗證研究有助于推動人造血漿B細胞用于治療疾病。這些細胞可以存活超過10年，可作為許多生物藥物的長期來源。”西雅圖兒童研究所的通訊作者Richard James說。

利用細胞毒性T細胞殺死癌細胞的免疫療法，如雙特異性抗體，有助于提高B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）患者的生存率。博納吐單抗是一種雙特異性抗體，于2014年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療復(fù)發(fā)/難治性B-ALL患者，但博納吐單抗的局限性在于需要持續(xù)大劑量靜脈輸注以維持活性。這種密集的治療方案給患者帶來了挑戰(zhàn)，既不方便，又增加了感染風(fēng)險。

“雙特異性非免疫球蛋白治療需要3個療程的20天輸注?！盝ames說，“增強雙特異性抗體的藥物輸送方法可以提高患者的依從性，增強治療效果?！?/p>

為了解決相關(guān)問題，該團隊開發(fā)了一種基因編輯策略，用于產(chǎn)生大量針對B-ALL或急性髓系白血病的雙特異性ePCs。綜合研究結(jié)果表明，分泌雙特異性的ePCs可以促進T細胞殺死人原代細胞和人白血病細胞系。

“我們遇到的一個挑戰(zhàn)是，用于殺死腫瘤細胞的雙特異性抗體也可以結(jié)合工程血漿B細胞，因為它們表達相同的靶蛋白。”James說，“為了克服這一挑戰(zhàn)，我們在制造工程細胞時刪除了抗體的靶蛋白CD19。令我們驚訝的是，CD19的缺失并沒有阻礙B細胞的制造。”

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，分泌抗CD19雙特異性抗體的漿細胞可以激發(fā)抗腫瘤活性。值得注意的是，在細胞遞送和腫瘤根除后一個月，血清中抗CD19雙特異性的穩(wěn)態(tài)濃度與連續(xù)輸注博納吐單抗治療的患者相當。

基于這些結(jié)果，研究人員提出ePC策略可以在急性白血病和其他治療半衰期有限或漿細胞局部遞送可以提高治療效果的疾病患者中增加雙特異性的功能半衰期。

結(jié)果表明，雙特異性和其他生物制劑的長期臨床相關(guān)水平可以通過單次給藥來實現(xiàn)。與其他雙特異性分泌細胞（包括巨噬細胞和T細胞）產(chǎn)物相比，ePCs強大的雙特異性水平更為有效。研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)支持了ePCs作為治療急性白血病和其他癌癥的持久輸送系統(tǒng)的潛力。

“我們創(chuàng)造了經(jīng)過改造的血漿B細胞，只需注射一次，就能在整個治療期間持續(xù)產(chǎn)生雙特異性抗體?！盝ames說，“這些細胞消除腫瘤的有效程度與臨床藥物相當。關(guān)鍵是，經(jīng)過改造的血漿B細胞可以在體內(nèi)長期生產(chǎn)有效物質(zhì)?！?/p>

不過，研究人員表示，臨床使用應(yīng)仔細評估幾種可能的毒性。而且，有必要在人化小鼠和非人靈長類動物中進行進一步研究，以充分了解ePCs的活性、壽命和組織定位。“在短期內(nèi)，我們計劃測試產(chǎn)生雙特異性抗體的工程血漿B細胞是否對其他B細胞介導(dǎo)的疾病有效，包括自身免疫疾病。這些試驗最初將在動物模型中進行。此外，我們正在研究工程血漿B細胞生產(chǎn)其他治療藥物，如血友病等蛋白質(zhì)缺乏性疾病所需的藥物的潛力。最后，我們正在探索工程B細胞的其他應(yīng)用，包括修改其他免疫細胞來增強或抑制免疫系統(tǒng)?！保▉碓矗褐袊茖W(xué)報馮維維）