近日，中山大學(xué)中山眼科中心教授袁進(jìn)團(tuán)隊(duì)研究揭示了睡眠障礙相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂通過核心節(jié)律分子芳烴受體核轉(zhuǎn)位因子樣蛋白1（BMAL1）下調(diào)角膜跨膜黏蛋白4（MUC4）表達(dá)促進(jìn)干眼發(fā)生發(fā)展，褪黑素能夠恢復(fù)全身及局部節(jié)律穩(wěn)態(tài)保護(hù)眼表。相關(guān)成果發(fā)表于《實(shí)驗(yàn)與分子醫(yī)學(xué)》（Experimental & Molecular Medicine）。

晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖

干眼是常見的影響視覺質(zhì)量和生活質(zhì)量的眼表疾病。近年來，生活方式相關(guān)干眼逐漸受到關(guān)注，臨床研究發(fā)現(xiàn)夜班工作人員與正常人相比淚膜不穩(wěn)定性增加，干眼發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。晝夜節(jié)律紊亂睡眠-覺醒障礙是睡眠障礙的常見類型之一，多見于時(shí)差反應(yīng)者、夜班工作人群，晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)干眼的發(fā)生機(jī)制、臨床表征和有效干預(yù)措施均尚未闡明。

該團(tuán)隊(duì)通過持續(xù)改變光照周期30天模擬慢性時(shí)差反應(yīng)構(gòu)建晝夜節(jié)律紊亂小鼠模型，通過進(jìn)食、體重等全身異常以及節(jié)律基因表達(dá)變化，證實(shí)晝夜節(jié)律紊亂模型構(gòu)建成功。晝夜節(jié)律紊亂的小鼠出現(xiàn)干眼體征，伴有角膜上皮點(diǎn)染，進(jìn)一步研究顯示角膜上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，TNF-α，IL-17等炎癥因子表達(dá)升高。

晝夜節(jié)律紊亂的核心機(jī)制是分子生物鐘的破壞，BMAL1是分子生物鐘的核心啟動(dòng)因子，晝夜節(jié)律紊亂小鼠角膜中BMAL1表達(dá)顯著下降。在敲除BMAL1基因的小鼠中同樣出現(xiàn)角膜MUC4表達(dá)顯著下降，同時(shí)伴隨特征性的干眼眼表損害，證實(shí)BMAL1對(duì)角膜跨膜黏蛋白MUC4表達(dá)具有調(diào)控作用。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂小鼠血清褪黑素水平明顯下降。對(duì)晝夜節(jié)律紊亂小鼠進(jìn)行褪黑素補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)褪黑素能穩(wěn)定晝夜節(jié)律紊亂小鼠的全身及局部節(jié)律，恢復(fù)角膜BMAL1及角膜跨膜黏蛋白MUC4表達(dá)水平，重建淚膜功能和眼表穩(wěn)態(tài)。

通訊作者袁進(jìn)教授表示，通過上述研究，證實(shí)晝夜節(jié)律紊亂可通過節(jié)律BMAL1基因，調(diào)控角膜跨膜黏蛋白MUC4表達(dá)，引起黏蛋白缺乏型干眼，進(jìn)而導(dǎo)致角膜上皮損傷及炎癥激活，補(bǔ)充晝夜節(jié)律穩(wěn)定劑褪黑素能夠上調(diào)BMAL1與MUC4表達(dá)，減輕眼表損傷，對(duì)晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)干眼有潛在的臨床治療價(jià)值。

同期雜志還配發(fā)了導(dǎo)讀評(píng)論認(rèn)為，該研究揭示了晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)干眼的分子發(fā)病機(jī)制，構(gòu)建了一種新型黏蛋白缺乏型干眼動(dòng)物模型，并為晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)干眼患者提供了一種可能的治療方法，對(duì)生活相關(guān)性干眼研究領(lǐng)域具有重大啟示。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s12276-024-01269-0

來源：《實(shí)驗(yàn)與分子醫(yī)學(xué)》、《中國科學(xué)報(bào)》